Модифицированные клостридией желчные кислоты лечат язвенный колит

Несмотря на разработку новых методов лечения, язвенный колит не удается взять под контроль в 25% случаев. У таких пациентов приходится подавлять иммунитет, что связано с повышенным риском инфекций и онкозаболеваний. Этиология воспалительных заболеваний кишечника не ясна до конца. Считается, что важны как факторы окружающей среды, так и генетическая предрасположенность. Микробиом кишечника играет особую роль — дисбиоз признают ключевой характеристикой воспалительных заболеваний кишечника.

Первичные желчные кислоты синтезируются в печени, после чего попадают в кишечник, где малая их часть конвертируется во вторичные желчные кислоты микробиотой кишечника. Так, бактерии, способные к 7α-дегидроксилированию (например, Clostridium scindens), трансформируют неконъюгированные первичные желчные кислоты, холевую и хенодезоксихолевую кислоты, в основные вторичные желчные кислоты бактериального происхождения, дезоксихолевую и литохолевую кислоты соответственно. У пациентов с язвенным колитом меньше 7α-дегидроксилированных желчных кислот, чем у здоровых людей. Активность этих желчных кислот зависит от рецепторов, таких как TGR5. Их активация запускает секрецию кишечных гормонов, иммуномодуляцию и регенерацию кишечника. Исследователи из Нидерландов проверили, может ли C. scindens активировать заживление слизистой кишечника у мышей с колитом.

Авторы получили мышей Oligo-MM¹², колонизировав мышей без микробиоты сообществом из 12 бактериальных изолятов, характерных для кишечника мышей. Но ни один из них не был способен на 7α-дегидроксилирование желчных кислот. Часть мышей дополнительно получала C. scindens ATCC 35704. У последней группы было значительно больше 7α-дегидроксилированных желчных кислот и больше вторичных желчных кислот в целом, но общий пул желчных кислот в плазме и фекалиях не изменялся.

У мышей вызывали колит декстран сульфатом натрия. В группе Oligo-MM¹² вес мышей продолжал падать даже после фазы восстановления. Напротив, у мышей с C. scindens вес начинал расти через день после окончания воздействия повреждающего агента. C. scindens способствовала регенерации кишечника, что было видно по росту количества пролифелирующих клеток.

Далее опыты проводили на мышах без патогенов, но со своей микробиотой. Им давали C. scindens в трех дозах в течение 15 дней или в течение 5 дней после приема антибиотика. Для колонизации кишечника лучше всего подходила доза 10⁸ КОЕ после воздействия антибиотика. В этом случае разнообразие микробиоты кишечника снижалось, но повышалась доля 7α-дегидроксилированных желчных кислот в фекалиях и плазме.

Авторы вызвали колит у этой группы мышей и показали, что бактерии C. scindens снижали тяжесть заболевания: мыши не так сильно теряли в весе, их кишечник был длиннее, а барьерная функция кишечника не была так сильно повреждена, как у контролей. Регенерация кишечника у них работала лучше, демонстрируя, что бактерия C. scindens запускает пролиферацию при повреждении.

Далее авторы проанализировали роль мембранного рецептора желчных кислот TGR5. Они получили мышей Tgr5−/− и вызвали у них колит. Таким мышам заселение кишечника бактерией C. scindens не помогало. Анализ транскриптома подтвердил активацию пролиферации под действием C. scindens у мышей с рецептором TGR5, но не у мышей с его нокаутом.

Чтобы проверить, можно ли распространить выявленные закономерности на людей, авторы проанализировали базы данных пациентов с язвенным колитом и здоровых контролей. Уровень экспрессии Tgr5 в кишечнике у них не различался. У пациентов с язвенным колитом нарушена дифференцировка стволовых клеток кишечника. А гены в путях дифференцировки показали устойчивую положительную корреляцию с уровнями 7α-дегидроксилированных желчных кислот и отрицательную корреляцию с первичными и конъюгированными желчными кислотами.

Таким образом, бактерия C. scindens способна восстанавливать равновесие между 7α-дегидроксилированными желчными кислотами и их предшественниками, тем самым способствуя заживлению слизистой оболочки в мышиных моделях колита.

Избыток желчных кислот в кишечнике может стать причиной дисбиоза и воспалительных заболеваний