Модуляторы ренин-ангиотензиновой системы не улучшили исходы при тяжелой форме COVID-19

Коронавирус SARS-CoV-2 взаимодействует с рецептором ACE2 (ангиотензин-превращающий фермент, АПФ2) — ключевым компонентом ренин-ангиотензиновой системы (РАС), регулирующей давление и объем крови. ACE2 снижает артериальное давление, катализируя гидролиз пептидного гормона ангиотензина II в ангиотензин (1-7), при COVID-19 его функция теряется. Ангиотензин-(1-7) конкурирует с ангиотензином-II за связывание с рецепторами ангиотензина-II типа 1. На основании доклинических моделей предполагается, что инфекция SARS-CoV-2 может привести к повышению активности ангиотензина II по сравнению с ангиотензином (1-7), это вызывает активацию сосудистых клеток и способствует таким осложнениям COVID-19, как микроинфаркты миокарда, тромбоз и коагулопатияю

Сотрудники Медицинского центра Университета Вандербильта изучили два препарата для лечения РАС: TXA-127, синтетический ангиотензин (1-7), и TRV-027 — синтетический аналог ангиотензина (1-7) с заменой N-концевого аспартата на неприродную аминокислоту саркозин и дополнительным остатком аланина на С-конце, который связывается с рецептором ангиотензина II типа 1 и не только активирует сигналинг ангиотензина (1-7), но и блокирует сигналинг ангиотензина II. Оба препарата, как предполагается, должны смягчать дисрегуляцию РАС, вызванную инфекцией.

В исследование вошла когорта, подобранная в период с 22 июля 2021 года по 20 апреля 2022 года. Взрослые пациенты были госпитализированы с коронавирусной инфекцией и пониженной оксигенацией. В общей сложности 3214 пациентов прошли скрининг и 534 были рандомизированы: для испытания TXA-127 — 343 пациента (170 в группе TXA-127 и 173 в группе плацебо) и для испытания TRV-027— 290 пациентов (145 в группе TRV-027 и 145 в группе плацебо). Оба препарата вводили с помощью внутривенной инфузии в течение 5 дней или до выписки.

Первичным результатом исследования TXA-127 было измерение количества дней без потребности в дополнительном кислороде на протяжении 28 дней. Однако между группой пациентов, получавших TXA-127, и группой плацебо не было существенной разницы по этому показателю. Такая же картина наблюдалась и в TRV-027 испытании.

В исследовании TXA-127 за 28 дней умерло 13,5% пациентов в группе TXA-127 и 13,3% пациентов в группе плацебо. В исследовании TRV-027 этот показатель составил 20,6% в группе TRV-027 и 12,9% в группе плацебо.

Авторы заключают, что у взрослых, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19, модулирование РАС с помощью TXA-127 или TRV-027 не улучшило показатели бескислородных дней и не повлияло на смертность. Эти результаты не подтверждают гипотезы о том, что препараты, избирательно блокирующие рецептор ангиотензина II типа 1 или повышающие уровень ангиотензина (1-7), улучшают результаты лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19. Почему дело обстоит так, неясно, отмечают авторы исследования. Одна из возможностей заключается в том, что инфекция SARS-CoV-2 может и не вызывать повышенную активность ангиотензина II в легких, как предполагалось. Физиология РАС сложна, в ней действует множество компенсаторных механизмов; известно, например, что у пациентов, умерших от COVID-19, была повышена экспрессия ACE2 в легких и сыворотке по сравнению со здоровыми контролями. В этом случае препараты, подобные TXA-127 и TRV-027, могут быть не только бесполезны, но и потенциально опасны.

Люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями не должны прекращать прием лекарств из-за COVID-19

Тримерный ACE2 нейтрализует коронавирус в культуре клеток