Молекулярный маркер предскажет эффективность иммунотерапии при раке щитовидной железы

Ученые из США выявили уникальную молекулярную характеристику агрессивных форм рака щитовидной железы — показатель молекулярной агрессии и прогнозирования (MAP). Он помог улучшить уже существующий метод прогнозирования агрессивности заболевания и выживаемости, основанный на оценке мутаций высокого риска. Кроме того, MAP продемонстрировал прогностический потенциал при оценке эффективности иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунитета.

Чтобы выявить мутации, связанные с агрессивным раком щитовидной железы, авторы секвенировали РНК из 312 FFPE-образцов щитовидной железы, взятых у 251 пациента. Среди образцов были неопухолевые, неопластические и злокачественные образования. В когорте часто встречались агрессивные образования, в том числе высокодифференцированные опухоли с отдаленными метастазами и трансформированный рак щитовидной железы. Заболевания разделили на агрессивные и медленно прогрессирующие.

В первую очередь авторы оценили частоту мутаций TERTp (в промоторе), TP53 и PIK3CA, связанных с метастазированием и трансформированными типами рака щитовидной железы. Как и ожидалось, в доброкачественных новообразованиях мутации в этих генах не были обнаружены. Мутации TP53 чаще всего встречались в образцах анапластического рака щитовидной железы (АРЩЖ). Мутации в гене TERTp были характерны для агрессивных форм рака различных подтипов: низкодифференцированного рака щитовидной железы (НРЩЖ), АРЩЖ, фолликулярного рака щитовидной железы (ФРЩЖ) и других. Мутации PIK3CA наблюдались при папиллярном раке щитовидной железы, НРЩЖ и АРЩЖ. Однако при этом значительная часть образцов (около 42%) высокодифференцированных опухолей от пациентов с агрессивным заболеванием не имели мутаций в TERTp, TP53 или PIK3CA. То есть одного только определения их мутационного статуса недостаточно.

Далее авторы изучили мутационный статус гена BRAF, который связывают с неблагоприятным развитием при раке щитовидной железы. Примерно половина образцов агрессивных форм рака щитовидной железы оказались BRAF-подобными (несущими мутацию BRAF V600E). Однако для образцов хорошо дифференцированных опухолей не было значительной связи BRAF-статуса с выживаемостью без прогрессирования. При этом BRAF-статус был связан с более низкой выживаемостью при трансформированных опухолях, и образцы высоколетального АРЩЖ были преимущественно BRAF-подобными. Тем не менее, мутационный статус этого гена не позволил достоверно предсказать агрессивное заболевание в хорошо дифференцированных опухолях.

Для того, чтобы выявить новую генную сигнатуру, ассоциированную с исходом, авторы проанализировали дифференциальную генную экспрессию в опухолях пациентов с медленно прогрессирующим и агрессивным заболеванием. Они также определили гены, связанные как с BRAF-подобными, так и с агрессивными опухолями, и выделили 549 генов, экспрессия которых была повышена в обоих случаях. Эти гены объединили в общий показатель, который назвали оценкой молекулярной агрессии и прогнозирования (Molecular Aggression and Prediction, MAP). Положительная оценка MAP коррелировала с агрессивными формами рака щитовидной железы и неблагоприятными патологическими особенностями, такими как экстратиреоидное распространение и поздняя стадия заболевания, а также с ремоделированием микроокружения опухоли. Оценка MAP включала гены, участвующие в дедифференцировке эпителия, клеточном делении и микроокружении опухоли.

В MAP-положительных образцах наблюдалась повышенная активация воспалительных генов, в том числе маркеров присутствия CAF (опухоль-ассоциированных фибробластов), макрофагов M2 и нейтрофилов. Больше всего этих клеток было обнаружено в образцах АРЩЖ. Напротив, самые низкие уровни этих клеток были характерны для RAS-подобных хорошо дифференцированных типов рака и НРЩЖ.

В образцах, полученных из метастазов и опухолей АРЩЖ, локализованных в щитовидной железе, микроокружение было богато лимфоцитами, а CAF чаще наблюдались в образцах щитовидной железы и окружающих мягких тканей при АРЩЖ. Богатая лимфоцитами строма АРЩЖ сильно коррелировала с умеренным показателем MAP, а микроокружение, богатое CAF, было связано с высоким уровнем MAP.

С помощью инструмента TIDE (tumor immune dysfunction exclusion) ученые спрогнозировали эффективность иммунотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек в опухолях с разными показателями MAP. По полученным прогнозам, опухоли АРЩЖ с умеренным показателем MAP и богатые лимфоцитами должны ответить на иммунотерапию, а опухоли АРЩЖ с высоким показателем MAP и не содержащие лимфоцитов должны быть резистентными.

Кроме того, авторы оценили прогностический потенциал показателя MAP для оценки выживаемости пациентов. Положительный показатель MAP был связан с худшей выживаемостью пациентов как с дифференцированными, так и с трансформированными опухолями. Анализ показателя MAP эффективен для предсказания агрессивности заболевания как у пациентов с мутациями высокого риска в генах TP53, TERTp и (или) PIK3CA, так и без них.

Таким образом, оценка показателя MAP, основанного на экспрессии генов, ассоциированных с агрессивными типами рака щитовидной железы, обладает прогностическим потенциалом как при оценке выживаемости, так и при оценке эффективности иммунотерапии.

Препарат с радиоактивным астатом тормозит рост рака