Молекулярный путь C/EBPβ/AEP связывает нейродегенерацию с продолжительностью жизни

Белок C/EBPβ из семейства факторов транскрипции CCAAT-enhancer-binding proteins регулирует дифференцировку нейронов, формирование памяти, нейропротекцию, а также координирует провоспалительные программы в астроцитах и микроглии. Предполагается, что C/EBPβ может участвовать в определении продолжительности жизни, поскольку его экспрессия постепенно увеличивается в нейронах ЦНС при старении и различных нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера (БА). Команда ученых из США и Китая определила молекулярный механизм, связывающий C/EBPβ с продолжительностью жизни при заболеваниях, характеризующихся нарушением когнитивной функции. Результаты опубликованы в Science Advances.

Авторы использовали модельных мышей для определения уровня экспрессии C/EBPβ в нейронах, меченных человеческим маркером зрелых нейронов Thy1. Они имитировали старение животных с помощью сверхэкспрессии этого белка в мозге. Продолжительности жизни мышей при этом сокращалась в зависимости от дозы гена. С помощью методов КТ исследователи установили, что у таких мышей был значительно повышен уровень нервного возбуждения. Причиной этому стало уменьшение количества тормозных ГАМКергических нейронов. Мыши демонстрировали когнитивные нарушения, схожие с таковыми при деменции.

Ранее на мышах было показано, что нервное возбуждение усиливается с возрастом, а его ингибирование увеличивает продолжительность жизни. В новой работе у мышей со сверхэкспрессией C/EBPβ снижалась активность транскрипционных факторов FOXO1 и REST (последний опосредует транскрипцию самого FOXO1). FOXO1 подавляет развитие чрезмерного возбуждения в нейронах и активен у людей с увеличенной продолжительностью жизни. Сверхэкспрессия C/EBPβ избирательно вызывала апоптоз ГАМКергических нейронов, и этот эффект подавлялся сверхэкспрессией FOXO1.

В развитии БА участвует фермент аспарагинэндопептидаза (AEP, продукт гена LGMN), экспрессия которого активируется в присутствии C/EBPβ. AEP расщепляет белок-ингибитор ДНКазы, вызывая повреждение ДНК и клетки в целом. При болезни Альцгеймера AEP транслоцируется в цитоплазму поврежденных нейронов и приводит к аномальному фосфорилированию тау-белка (p-Tau), что способствует образованию нейрофибриллярных клубков и усугублению дегенеративных процессов. В эксперименте у мышей сверхэкспрессия C/EBPβ повышала содержание AEP в ГАМКергических нейронах. Это сопровождалось накоплением p-Tau и дегенерацией клеток. При повышении экспрессии FOXO1 все эти процессы ингибировались, что подтверждает его нейропротективное действие.

Чтобы изучить регуляцию продолжительности жизни, опосредованную нейронами, ученые использовали модельных нематод Caenorhabditis elegans. Геном этих червей содержит ортологи генов CEBPB и LGMN млекопитающих, в ходе экспрессии которых образуется C/EBPβ и AEP соответственно. Сверхэкспрессия этих генов в нейронах червя приводила к возникновению сильного нервного возбуждения, что обратно коррелирует с продолжительностью жизни.

Таким образом, между C/EBPβ и FOXO1 существует прямая связь, причем сверхэкспрессия одного фактора транскрипции вызывает подавление экспрессии другого. Это согласуется с полученными ранее данными о людях: увеличенная продолжительность жизни связана со сниженным содержанием C/EBPβ и AEP и повышенным уровнем REST/FOXO1. Таким образом, нейронный молекулярный путь C/EBPβ/AEP можно назвать консервативным механизмом, связывающим патологическое снижение когнитивных способностей с продолжительностью жизни.