Моноклональные антитела и ремдесивир вылечили макак от лихорадки Марбург через шесть дней после заражения

Вирус Марбург (MARV) смертельно опасен для человека, а его вспышки трудно предсказать. Для лечения были разработаны малые противовирусные молекулы, антитела и малые интерферирующие РНК, которые показали свою эффективность при начале терапии до пяти дней после заражения. Ученые из США использовали ремдесивир и моноклональные антитела к гликопротеину MARV, чтобы раздвинуть терапевтическое окно до шести дней после заражения.

Эксперименты проводили на макаках-резус (Macaca mulatta) 3–5 лет. MARV (выделенный в Анголе) вводили внутримышечно. Моноклональные антитела MR186-YTE и ремдесивир были отобраны по результатам предыдущих испытаний.

В первой группе экспериментов терапию начинали на пятый день после заражения MARV. Первой когорте (n = 5) ремдесивир вводили внутривенно каждый день в течение 12 дней. Второй когорте (n = 4) однократно внутривенно вводили моноклональные антитела. Одна макака была контрольной, она умерла на седьмой день после заражения.

У животных, получивших ремдесивир, развились легкие или средней тяжести симптомы, включая лихорадку, снижение аппетита, петехиальную сыпь и диарею. Четыре из пяти макак были живы на момент прекращения эксперимента (28 дней после инфекции). Симптомы MVD исчезли на 19-й день.

У макак, получивших моноклональные антитела, симптомы были слабее, в основном лихорадка и потеря аппетита. К 16-му дню симптомы исчезли, к 28-му все подопытные остались живы. Таким образом, в обеих когортах выживаемость значительно повысилась.

Во второй группе экспериментов (n=16) терапию начинали на шестой день после заражения. Первой когорте вводили только ремдесивир, второй — только моноклональные антитела, третьей — и ремдесивир, и моноклональные антитела одновременно, каждое лекарство согласно своей схеме. Единственное контрольное животное без лечения умерло на девятый день.

Макаки из первых двух когорт начали проявлять симптомы MARV на шестой день и умерли до конца эксперимента (35-й день после заражения). С другой стороны, четыре макаки из пяти (80%) в третьей когорте, получавшие оба препарата одновременно, выжили. У них была лихорадка, которая прекратилась вскоре после начала лечения, у одной макаки наблюдалась петехиальная сыпь с седьмого по десятый день. У единственной умершей макаки в этой когорте проявились сильные симптомы MVD уже в день начала лечения, и на следующий день она скончалась.

У четырех выживших во второй группе животных уровни лейкоцитов, тромбоцитов и маркеров функций почек и печени восстановились быстрее, чем в первой группе экспериментов (монотерапия через пять дней после инфекции), к 12-му дню после заражения.

У всех животных на момент начала лечения наблюдалась виремия (состояние организма, при котором вирус попадает в кровоток и может распространиться по всему телу). Вирусная РНК быстрее исчезала из крови животных после лечения моноклональными антителами, чем ремдесивиром. При комбинированном лечении это происходило еще быстрее, к 15-му дню не детектировалась циркулирующая вирусная РНК, а в конце эксперимента из органов выживших макак не удалось выделить жизнеспособный заразный вирус.

При вскрытии у всех макак, умерших от MARV, отметили характерные грубые и микроскопические повреждения органов и тканей. У животных, доживших до конца эксперимента, грубые повреждения отсутствовали. Микроскопическое исследование выявило лимфоцитарный инфильтрат в печени и почках, а у двух обезьян — повреждения тканей мозга.

По словам авторов, это первая работа, которая продемонстрировала успешное излечение животных, чья терапия началась позднее пяти дней после заражения MARV. Они также считают, что комбинированный подход можно применить и для других вирусов.