Мотиксафортид улучшит мобилизацию гематопоэтических стволовых клеток

Множественная миелома — одна из форм хронического лимфобластного лейкоза, вторая по распространенности злокачественная болезнь крови. Медианная общая выживаемость в наши дни составляет 45–82 месяцев. Один из хорошо зарекомендовавших себя подходов к терапии множественной миеломы — сочетание химиотерапии с аутологичной трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток (hematopoietic stem and progenitor cells, HSPC). Такой подход позволяет увеличивать дозы химиотерапевтических препаратов и повышает показатели ремиссии. Оптимальным количеством для трансплантации считается не менее 5–6×10⁶ CD34⁺-клеток на килограмм массы тела. Для получения гематопоэтических стволовых клеток от пациента применяют колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF), приводящий к мобилизации HSPC. Однако у 40–50% пациентов не удается набрать достаточное для последующей трансплантации количество стволовых клеток.

Для решения этой проблемы авторы статьи, вышедшей в Nature Medicine, предлагают применять препарат мотиксафортид (motixafortide) в качестве дополнения к G-CSF. Мотиксафортид представляет собой циклический пептид, ингибирующий рецептор CXCR4. Известно, что взаимодействие между хемокином CXCL12 (SDF-1) и CXCR4 играет решающую роль в удержании HSPCs в костном мозге, а блокада CXCR4 приводит к их появлению в периферической крови.

Первую фазу клинических испытаний этот препарат прошел в 2014 году — были подтверждены его безопасность и хорошая переносимость. У здоровых испытуемых мотиксафортид увеличивал количество CD34⁺ HSPC в периферической крови в 5–7 раз, что позволяло получать в среднем 11,2×10⁶ CD34⁺-клеток на кг массы тела за одну процедуру лейкафереза. Испытание препарата на пациентах с множественной миеломой (фазы 1–2 КИ) также подтвердило его хорошую переносимость и эффективность мобилизации CD34⁺ HSPC. Наконец, фаза 3 клинических испытаний, которой и посвящена обсуждаемая работа, сравнивает новый метод мобилизации гематопоэтических стволовых клеток с принятым в клинической практике вариантом — G-CSF.

В клинических испытаниях принимали участие 122 пациента, 80 из которых получали для мобилизации HSPC мотиксафортид и G-CSF в виде подкожных инъекций, а остальные 42 — плацебо и G-CSF. Отметки в 6×10⁶ CD34⁺-клеток, получаемых на кг массы тела на второй день лейкафереза, достигли 92,5% пациентов, получавших мотиксафортид, и 26,2% пациентов контрольной группы. Кроме того, 88,8% пациентов, получавших мотиксафортид, достигли этой отметки уже на первый день, тогда как для контрольной группы эта доля составляла всего 9,5%.

Иммунофенотипирование полученных CD34⁺ HPSC выявило различия в субпопуляциях мобилизуемых гематопоэтических стволовых клеток. Так, сочетание мотиксафортида с G-CSF значительно увеличивало долю лимфоидных клеток-предшественников (common lymphoid progenitors, CLPs), предшественников NK-клеток (natural killer cell precursors, NKP) и предшественников базофилов (basophil precursors, BP) по сравнению с комбинацией плацебо—G-CSF. Транскрипционный анализ также показал, что полученные при помощи мотиксафортида субпопуляции мобилизованных стволовых клеток находятся в среднем на более ранней стадии дифференцировки.

Таким образом, мотиксафортид в сочетании с G-CSF обеспечивает быструю и надежную мобилизацию CD34⁺ гематопоэтических стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой для последующей аутологичной трансплантации. Такой метод, отмечают авторы, позволил мобилизовать в первую очередь менее дифференцированные HSC — а это, в свою очередь, может найти применение в разработке вариантов геннотерапевтических подходов.  

Комбинация разных видов иммунотерапии повышает выживаемость при множественной миеломе