Мутации штамма лямбда SARS-CoV-2 повышают его инфекционность и резистентность к антителам

Японские ученые и консорциум Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) исследовали новый штамм SARS-CoV-2 со статусом VOI (variants of interest) — лямбда, который активно распространяется в некоторых странах Южной Америки. Результаты опубликованы в виде препринта.

На июль-2021 у нас есть четыре варианта, вызывающих опасения (variants of concerns, VOC): альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1) и дельта (B.1.617.2), а также четыре VOI — эта (B.1.525), йота (B.1.526), каппа (B.1.617.1) и лямбда (C.37). Вариант эпсилон (B.1.427/B.1.429, «калифорнийский») Всемирная организация здравоохранения 6 июля исключила из VOC — его вытеснили другие штаммы, несмотря на его повышенную инфекционность. В нынешних условиях коронавирусу недостаточно высокой заразности, чтобы представлять угрозу: необходимо еще уклонение от иммунного ответа

Лямбда имеет аминокислотные замены в S-белке: G75V, T76I, , L452Q, F490S, D614G и T859N, а также делецию (нехватку) целых семи аминокислот — RSYLTPGD246-253N. Замена D614G в 2021 году присутствует в большинстве изолятов, ее быстрое распространение началось еще в 2020-м, хотя опасности она не представляет. Замена в рецептор-связывающем домене белка, похожая на L452Q, — L452R — есть у штамма дельта (неполярный лейцин заменяется на глутамин у лямбды и на аргинин у дельты). В остальном дельта и лямбда не сходны между собой.

Считалось, что штамм лямбда был впервые обнаружен в Перу в декабре 2020 года, однако авторы новой работы показали, что наиболее ранний геном с характерной делецией — это Аргентина, ноябрь 2020 года, а возник он, судя по филогенетическим данным, в июле 2020 года. Сейчас лямбда найден более чем в 40 странах мира (в том числе на GISAID есть один геном из России, датированный мартом 2021 года).

Сейчас лямбда распространяется в Перу, Чили, Аргентине, Эквадоре. Чили является лидером по вакцинации среди южноамериканских стран, там привито более 60% населения. Несмотря на всплеск заболеваемости весной 2021 года, смертность от COVID-19 в Чили выросла несущественно, и по заболеваемости сейчас идет спад. Тем не менее это говорит о том, что ускользать от иммунного ответа может не только дельта, но и лямбда.

Японские ученые проанализировали последовательности из базы данных GISAID. Анализ 1908 геномов линии C.37 показал, что все шесть замен очень консервативны и встречаются более чем в 90% случаев. Делеции RSYLTPGD246-253N не было в 15% геномов. Чтобы определить роль этой делеции в распространении вируса, авторы проанализировали все вариации S-белка по геномным данным на GISAID (более 2 миллионов последовательностей на конец июня 2021). Рост числа геномов с соответствующей делецией был ассоциирован со вспышкой заболеваемости в Южной Америке.

Авторы исследования создали псевдовирусы, несущие S-белок коронавируса с различными заменами и делецией, характерными для лямбды и проверили их способности заражать клетки в культуре. Это позволило определить, как влияет та или иная мутация на инфекционность вируса и его способность уклоняться от антител.

Выяснилось, что инфекционность повышают мутации T76I и L452Q, остальные замены и делеция ее не повышают и не снижают. Инфекционность лямбды существенно больше, чем у «родительского» варианта вируса, имеющего только мутацию D614G, —у дельты в том же эксперименте она ненамноговыше. Кроме того, лямбда в среднем в полтора раза устойчивее «родительского» варианта (максимум — в 2,63 раза) к антителам из крови людей, привитых вакциной BNT162b2. Устойчивость связана с длинной делецией, но ее также повышают замены L452Q и F490S. Авторы отмечают, что три из четырех VOC — альфа, бета и дельта — тоже имеют делеции в N-концевом домене, хотя и более короткие.

Делеция RSYLTPGD246-253N, как и замены G75V и T76I, находится в N-концевом домене S-белка (NTD), L452Q и F490S — в рецепторсвязывающем домене. Нейтрализующее моноклональное антитело к NTD тоже оказалось менее эффективным против псевдовируса с делецией.

Есть и еще один неприятный аспект. Антитело COV2-2490, для которого ранее была показана способность усиливать инфекционность вируса in vitro, также таргетирует NTD. Оказалось, что в его присутствии инфекционность лямбды превышает 300% от контроля без антитела, то есть возрастает намного сильнее, чем у «родительского» варианта (около 160%).

До сих пор для коронавируса не показано антителозависимое усиление инфекции in vivo. Однако авторы делают предположение, что этот эффект мог внести дополнительный вклад в распространение лямбды. С делецией в S-белке он при этом не связан.