Мутации у сильно пьющих повышают риски заболеваний

Высокое потребление алкоголя – это результат взаимодействия генетических и негенетических факторов. Как показали близнецовые исследования, примерно половина случаев этой патологии имеет генетическую основу. Ученые из Ливерпульского университета провели обширное полногеномное исследование ассоциаций (GWAS) для выявления генетических локусов, связанных с высоким потреблением алкоголя, используя данные Биобанка Великобритании (UK Biobank).

По базе данных Биобанка Великобритании авторы включили в исследование 21 967 геномных образцов индивидов с высоким потреблением алкоголя, а 103 282 образцов вошли в контрольную группу. За критерий высокого потребления алкоголя взяли потребление более 35 единиц алкоголя («дринков») в неделю для женщин и более 50 — для мужчин. Подчеркнем, что исследовалась именно склонность много выпивать, но не алкогольная зависимость.

Геномные варианты (SNP), которые показали достоверную ассоциацию с высоким потреблением алкоголя, ученые проверили на другой базе — GERA (Genetic Epidemiology Research in Adult Health and Aging), из которой взяли 47 967 образцов геномных данных. Некоторые варианты, продемонстрировавшие связь с высоким потреблением алкоголя по базе UK Biobank, не нашли подтверждения по базе GERA: это варианты в генах FTO и CRHR1. В итоге метаанализ по обеим базам выявил 6 локусов, имеющих достоверную ассоциацию с высоким потреблением алкоголя. Они расположены в генах ADH1B (вариант rs1229984), KLB (rs13130794), BTF3P13 (rs144198753), GCKR (rs1260326), SLC39A8 (rs13107325) и DRD2 (rs11214609).

Эти генетические варианты авторы проверили на базе данных Gene ATLAS, чтобы найти их фенотипические проявления. Анализ показал, что данные гены вовлечены в патогенез множества заболеваний, в том числе алкогольной зависимости, гипертонии, скелетно-мышечных нарушений, подагры, алкогольного изменения печени, ишемической болезни сердца, метаболического синдрома, ожирения и диабета.

Действие гена ADH1B (кодирует субъединицу алкогольдегидрогеназы) многократно изучено и хорошо известно. Определенные варианты генов ADH и ALDH (альдегиддегидрогеназы) оказывают защитное действие против высокого потребления алкоголя, так как их носители просто не могут выпить много из-за сильной физиологической реакции на алкоголь. Среди европейских популяций эти варианты редки, но с высокой частотой распространены в популяциях Восточной Азии. Авторы указывают, что ген ADH1B в том числе вовлечен в нарушение липидного обмена, и это объясняет связь между высоким потреблением алкоголя и накоплением жира в печени.

Ген KLB, как было ранее показано, связан с потреблением алкоголя в европейских популяциях, а в экспериментах на мышах выяснилось, что он также вовлечен и в зависимость от сладкого и его механизм связан с фактором роста фибробластов 21 (FGF21). Ген DRD2 кодирует рецептор дофамина субтипа 2 и вовлечен в активацию мозговой системы подкрепления. Он имеет отношение не только к употреблению алкоголя, но и к никотиновой и опиатной зависимостям.

Действие этих генов проявляется через биохимические сигнальные пути, среди которых наиболее значимы PI3K и PI3K/AKT. Через эти пути высокое потребление алкоголя становится фактором риска развития рака. Известно, что алкоголь повышает риск рака печени, желудка, кишечника, есть также данные, подтверждающие его связь с раком легких, хотя высокое потребление алкоголя часто сопровождается курением, так что здесь трудно отделить одно от другого.

Наконец, действие мутаций в генах ADH1B, GCKR, SLC39A8 и KLB ученые проверили на модели — нематоде Caenorhabditis elegans. Для этих четырех генов в геноме нематоды имеются гомологичные гены — ортологи. Эксперимент показал, что мутации в гомологичных генах нематоды или нокдаун этих генов с помощью РНК-интерференции изменяют ее ответ на введение этанола, который в норме вызывает нарушение координации движений (одни мутации усиливали действие алкоголя, другие ослабляли). Эта модель, по мнению ученых, применительно к человеку отражает связь между острой реакцией на алкоголь и количеством выпиваемого алкоголя.

В ноябре Nature Communications опубликовал статью другой научной группы, использовавшей данные UK Biobank для исследования влияния генетики на поведение, связанное с алкоголем. Авторы показали, что увеличенное потребление алкоголя и наличие rs1229984, миссенс-варианта в ADH1B, с повышенной частотой совпадают у брачных партнеров.