Мутация в гене TMCO3 приводит к низкорослости у человека

Низкорослость у человека в ряде случаев имеет генетические причины, в том числе она может быть обусловлена вариантами в одном гене. Такие варианты влияют на множество процессов: гормональный и паракринный сигналинг, сигнальные пути костного морфогенетического белка (BMP), Wnt и другие. Авторы нового исследования, опубликованного в журнале Journal of Bone and Mineral Research, изучили причины низкорослости у двух сестер иракского происхождения, родители, братья и сестры которых имели нормальный рост. Как оказалось, причиной низкорослости был гомозиготный вариант c.1832G>A/p.(Trp611*) в гене TMCO3, который кодирует предполагаемый антипортер ионов калия и протонов и локализован на мембранах аппарата Гольджи.

Рост сестер возрастом 12 и 16 лет составлял 137,5 см и 144,5 см соответственно, при этом их родители, два брата и четыре сестры имели нормальный рост. Сложение сестер было пропорциональным. Обследование костного аппарата выявило небольшие отклонения от нормы. Состояние самой костной ткани, уровни кальция, фосфата и большинства гормонов, тесно связанных с костной тканью, укладывались в возрастные рамки. Исследователи отметили некоторые изменения в метаболизме костной ткани, такие как дефицит витамина D, а у старшей сестры был также выявлен вторичный гиперпаратиреоидизм. В микроструктуре костной ткани было найдено важное нарушение: корковая пористость (cortical porosity) была снижена на 80–90% по сравнению с возрастной нормой.

Экзомное секвенирование позволило выявить у сестер гомозиготный нонсенс-вариант c.1832G>A/p.(Trp611*) в гене TMCO3. У родителей тот же вариант был в гетерозиготе. Дальнейшие исследования показали, что мутантные транскрипты TMCO3 распадаются, поэтому их доля в лейкоцитах находится в районе 50%. С тех мутантных транскриптов, которые проходят трансляцию, считывается вариант TMCO3 с укороченным C-концом, который отличается нестабильностью и быстро разрушается.

Чтобы определить, каковы функции нормального белка TMCO3 дикого типа, авторы экспрессировали TMCO3 в клетках линии HeLa и хондрогенной клеточной линии ATDC5. Оказалось, что этот белок локализуется на мембранах аппарата Гольджи. Функционально TMCO3, скорее всего, является антипортером калия и протонов. Наиболее активна его экспрессия в хондроцитах на ранних стадиях развития хряща, причем нокаут гена Tmco3 у мышей приводит к укорочению конечностей.

Выявлены ассоциации между ростом человека и распространенными заболеваниями