Набор T-клеточных рецепторов отличает людей с синдромом Линча от здоровых

Причина развития синдрома Линча — патогенные варианты в одном из генов системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2); эти варианты повышают риск развития рака, в том числе в молодом возрасте. Опухоли при синдроме Линча вырабатывают большое количество специфических неоантигенов, в первую очередь из-за инделов в микросателлитах. Неоантигены вызывают иммунный ответ, но активация регуляторов иммунных чекпоинтов позволяет раковым клеткам избегать иммунитета и неконтролируемо размножаться. Многие неоантигены являются общими для всех людей с синдромом Линча. После уничтожения неоантигенов часть пролифелировавших T-клеток продолжает существовать как T-клетки памяти, которые могут циркулировать в кровотоке. Разнообразие и количество клонотипов T-клеточных рецепторов (TCR) периферической крови отражают историю воздействия антигенов на человека.

Исследователи из США проанализировали TCR 277 образцов периферической крови 102 пациентов с синдромом Линча, перенесших рак, 130 людей с синдромом Линча без истории рака и 45 здоровых контролей. Кроме того, авторы провели секвенирование TCR (TCRseq) в тканях кишечника при колоректальном раке и предраковых состояний.

Люди, пережившие рак, имели патогенный вариант в MSH2 (42%), MLH1 (26%), MSH6 (21%) и PMS2 (11%), люди с синдромом Линча без рака — в MSH2 (34%), MLH1 (23%), MSH6 (23%) и PMS2 (20%).

Авторы изучили разнообразие циркулирующих TCRβ, оценивая число клонотипов с одинаковым количеством; более высокие значения указывают на большее разнообразие. Пережившие рак носители синдрома Линча демонстрировали значительно более низкие уровни разнообразия по сравнению с носителями синдрома Линча до развития рака (97,38 против 191,4 соответственно) и по сравнению с контрольной группой

Пережившие рак носители синдрома Линча демонстрировали значительно более высокую клональность в своих репертуарах TCR, чем пациенты с синдромом Линча без рака (0,03500 против 0,02200 соответственно). Разница также наблюдалась между пережившими рак пациентами и контрольной группой (0,02660). Эти различия, вероятно, отражают более высокую частоту встречаемости крупных гиперрасширенных клонотипов TCRβ у переживших рак носителей синдрома Линча, тогда как у пациентов с синдромом Линча без рака наблюдается большее количество редких, минимально расширенных клонотипов. Клональность была слабо связана с возрастом.

Авторы выявили TCRβ, общие для людей с синдромом Линча до рака и после. Их было намного больше, чем общих TCRβ между людьми с синдромом Линча и контролями. При анализе TCRβ в тканях кишечника при раке и предраковых состояний и в крови было показано, что их репертуары TCRβ пересекаются. Некоторые из этих перекрывающихся TCRβ показали экспансию в крови; некоторые были общими для обеих групп людей с синдромом Линча.

Авторы идентифицировали 13 340 TCRβ, связанных с синдромом Линча, 16 248 TCRβ, связанных с синдромом Линча без рака (при сравнении с контролями), 581 TCRβ, связанный с синдромом Линча и раком (при сравнении с людьми с синдромом Линча без рака). В первых двух группах было много общих TCRβ. Полученные результаты подтвердили in vitro.

Некоторые циркулирующие TCRβ, связанные с синдромом Линча и выявленные в этом исследовании, являются неоантиген-специфичным. Некоторые специфичны к колоректальному раку с мутациями в генах системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК и неоантигенам, презентируемым этими новообразованиями.

По мнению авторов, поиск ассоциированных с раком циркулирующих TCR у носителей синдрома Линча — важный шаг на пути к развитию точной профилактики для этой популяции пациентов, который также дает важную информацию об иммунологии рака.

Идентифицированы факторы риска развития второй опухоли толстой кишки при синдроме Линча