«Надежды, которые возлагались на геномные технологии и особенно на редактирование генома, оказались значительно переоценены»

Продолжаем серию коротких интервью со спикерами предстоящей конференции «Молекулярная диагностика 2025». Олег Александрович Гусев, к.б.н., PhD, профессор медицинского факультета университета Джунтендо (Juntendo University), руководитель Центра нейрогенетики ФЦМН ФМБА, рассказывает о мультиомиксных технологиях для диагностики многофакторных болезней.

У меня есть несколько основных областей активности. В том числе, я являюсь профессором университета Джунтендо — это старейший медицинский университет в Японии, — в Центре изучения трудноизлечимых заболеваний при факультете медицины.

Также я руковожу Центром нейрогенетики в Федеральном центре мозга и нейротехнологий ФМБА.  И в обеих странах, наша область интересов здесь — выявление новых генетических маркеров или мутаций, в том числе в некодирующих участках генома, связанных с развитием заболеваний, которые трудно диагностировать с генетической точки зрения. Такие болезни, генетическая основа которых неизвестна, немножко выходят за рамки классической медгенетики.

Основные методы, которые мы используем, это комплекс омиксных технологий — полногеномного секвенирования, транскриптомики, эпигеномики и их комбинаций. Поэтому тематика мероприятия и нашей секции — мультиомиксные технологии в генетической диагностике — является прямой областью моего профессионального интереса, но во многом и личного.

Если взять типичные базы данных мутаций, связь которых с заболеваниями подтверждена, то списки таких мутаций в кодирующих участках генов измеряются тысячами и десятками тысяч. Но те же самые базы данных содержат в десятки раз меньше охарактеризованных и подтвержденных мутаций, связанных с заболеванием, в некодирующих частях генома, хотя статистически их должно быть в десятки раз больше. Это огромнейшая несправедливость, связанная с тем, что инструментарий достаточно ограничен.

Но развивающиеся омиксные технологии наконец приходят к некой мультиинтеграции друг в друга. Наверное, венцом всей этой истории стало элегантное объединение языковых моделей и мультиомиксных слоев — это AlphaGenome, подход, который разработал Google. Есть разные аналоги этого подхода, но объединение разных омиксных данных в одну систему, которой было достаточно для очень классного и достаточно надежного предсказания функции отдельных маленьких некодирующих участков генома на основе языковых моделей — это просто большой прорыв.

Мы видим, что кросс-омиксные подходы начинают распространяться в том числе на животных. Для нас это особенно приятно, потому что буквально в 2024 году были опубликованы препринты, а в 2025 уже появляются полноценные статьи о том, что вот эта вот регуляторная геномика выходит за пределы человека. Интегрированные наборы данных, объединяющие ATAC-seq, транскриптомику и эпигенетические маркеры, начинают быть доступными для животных за пределами классических моделей, то есть и для свиней, коров и, в общем-то, широкого спектра организмов. То есть методы становятся доступнее.

Что еще интересно, сейчас все активнее используются биобанки, такие как UK Biobank, и появляется все больше статей, в которых очень эффективно используются классические генетические и негенетические характеристики отдельных пациентов. То есть большие базы данных начинают работать на всех нас.

Ну и, конечно, появляется огромное число очень элегантных и многообещающих методов параллельного анализа, одновременной валидации с визуализацией. Классическое омиксное профилирование объединяют с флуоресцентными подходами, и это позволяет единовременно анализировать десятки, сотни, даже тысячи генетических вариантов.

В случае предсказания эффекта некодирующих участков ценно любое подтверждение тому, что регуляторная функция таких участков предсказана верно. И все эти валидационные эксперименты сейчас становятся все доступнее.

Давайте признаемся честно, что изначальные радужные надежды, которые возлагались на геномные технологии, особенно на комбинацию расшифровки генома человека и возможности его редактировать в том числе, в общем-то, оказались значительно переоценены как в плане разработки методов лечения, так и в области диагностики заболеваний. Мы не совершили революцию в понимании заболеваний, да и геномное редактирование, на которое возлагалось очень много надежд как на средство коррекции, тоже до сих пор не показывает массового применения в лечебной практике.

Интересно, что сама методология изменения структуры геномов, в общем-то, отработана, здесь вопрос исключительно технологический. Есть животные, с которыми трудно работать — например, птицы, с которыми есть некоторые технологические проблемы из-за развития эмбриона в яйце. Но на уровне получения искусственных стволовых клеток и работ с эмбрионами животных этот вопрос, в принципе, решен. И мы снова подходим к вопросу о недостаточной охарактеризованности причинно-следственных взаимоотношений в структуре генома. Здесь, наверное, трудно ожидать каких-то технологических прорывов, потому что на методологическом уровне, как я уже говорил, задача воздействия на геном и его структуру, в принципе, решена.

Но развитие языковых моделей в комбинации с резким удешевлением и все возрастающим числом сочетанных анализов, которые позволяют одновременно посмотреть открытость хроматина, транскриптомный профиль и так далее, дает нам все больше шансов, что мы, наконец, значительно продвинемся в понимании этой темной материи — некодирующей материи генома. Это, наверное, тот кирпичик, который нам сейчас очень нужен.

Нам нужно понимание, например, к каким последствиям приведут побочные эффекты направленного редактирования, или какая точка в геноме наиболее важна для изменения целого регуляторного блока. У меня, как специалиста в этой области, максимальная надежда именно здесь.

В каком-то смысле, на интеграцию больших языковых моделей в омиксные технологии сейчас возлагаются примерно такие же надежды, как в свое время возлагались на геномику в целом. Это мое личное мнение, и я обращаю внимание, что если 5–6 лет назад мы были резко ограничены дороговизной генерации данных, то сейчас, по сути дела, решили эту проблему.

В России геномная инициатива «100 000 + Я» была реализована за два с половиной года — это достаточно быстро, и темпы будут возрастать. Представители данного проекта будут выступать на нашей секции — и мы обсудим какой может быть дальнейшая стратегия для получения максимальной пользы для прикладной и фундаментальной науки в рамках данного уникального проекта.

Проблем с получением сырых данных сейчас нет, необходима теперь эффективная интеграция, в том числе внешних данных и метаданных. И здесь есть надежда, что активное развитие нейросетей и языковых моделей этому поможет. Мы видим тому примеры, тот же AlphaGenome и другие сопоставимые продукты внушают большие надежды.

У нашей страны есть особенность — она очень «маленькая». На карте, то есть географически и по километражу, она нарисована огромной, да, но научное сообщество, особенно в определенных областях, весьма небольшое. Поэтому одна из идей и одна из миссий нашей секции — это еще раз собрать и актуализировать работы одних из самых сильных групп в стране, работающих в области кросс-омиксных технологий. 

Несмотря на то, что есть достаточно новые участники, в том числе со стороны клинического звена, на которых мы возлагаем надежду, ряд участников, например Иван Кулаковский, его команда и другие коллеги, являются просто абсолютными лидерами в области омиксных технологий, каждый со своей специализацией. Наша секция, наверное, это такая вот регулярная встреча хороших друзей, где в обсуждении мы ожидаем актуализации современного состояния, новостей о прогрессе, который достигнут теми или иными группами, ну, и, конечно, новых идей о совместном анализе. Глядя на то, что происходит в международных ведущих центрах, мы можем понять, что правильный подход — это максимальная консорциумная активность.

Сейчас развиваются национальные проекты, мы в ФМБА сами участвуем в «Здоровом долголетии» с большим мышечным проектом, о котором будет рассказано на секции. И становится понятно, что единственный правильный вариант построения крупных проектов, в том числе национальных, — это интеграция и привлечение как можно большего числа хороших участников в консорциумном формате. Это единственная надежда сохранять высочайший и очень хороший уровень работы, и это одна из целей конференции в целом и нашей секции в частности. Мы используем возможность послужить как целям конференции, так и нашего научного сообщества, чтобы максимально актуализировать идущие исследования и быть на мировом уровне.