Накопление амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера зависит от белка врожденного иммунитета

Болезнь Альцгеймера ассоциирована с накоплением амилоидных бляшек в тканях мозга. Кроме того, известно, что ключевую роль в развитии этого заболевания играет нейровоспаление. Исследователи из США выяснили, что активность гамма-секретазы — трансмембранной протеазы, расщепляющей предшественник бета-амилоида (APP), — повышается при взаимодействии с белком IFITM3, экспрессия которого, в свою очередь, увеличивается под воздействием интерферона-гамма и других факторов иммунного ответа.

В последнее время появляется все больше свидетельств того, что активность гамма-секретазы регулируется специфическими белками-модуляторами (γ-secretase modulators, GSM). Поиск GSM, сокращающих продукцию бета-амилоида, но не влияющих на другие функции гамма-секретазы, — перспективная стратегия для разработки лекарств против болезни Альцгеймера.

В новой работе для идентификации GSM ученые инкубировали клеточные мембраны с E2012-BPyne — соединением, связывающим одну из субъединиц гамма-секретазы. После инкубации проводилась фотосшивка E2012-BPyne со связавшимися белками и иммунопреципитация. Таким образом ученые обнаружили, что с гамма-секретазой связывается интерферон-индуцируемый трансмембранный белок 3 (IFITM3), обладающий антивирусной активностью и выступающий на первой линии защиты организма от инфекции.

Воздействие IFITM3 на активность гамма-секретазы изучали на человеческих клеточных линиях. Так, при нокауте IFITM3 в клетках астроцитомы U138 активность гамма-секретазы заметно снижалась: продукция амилоидов Aβ40 и Aβ42 при инкубации мембран нокаутных клеток с рекомбинантным APP уменьшалась на 36% и 27% соответственно по сравнению с контрольными клетками. При временной оверэкспрессии IFITM3 в нокаутных клетках активность гамма-секретазы восстанавливалась.

Снижение активности гамма-секретазы при отсутствии IFITM3 подтвердилось и на мышах. У мышей линии 5xFAD, предрасположенных к болезни Альцгеймера, при нокауте Ifitm3 количество амилоидных бляшек в коре головного мозга снижалось на 81,9% по сравнению с контрольными 5xFAD. При этом экспрессия IFITM3 у мышей 5xFAD была выше, чем у мышей дикого типа, а нокаут этого белка не приводил к снижению уровня гамма-секретазы.

Роль IFITM3 подтвердилась при анализе набора данных о большой когорте пациентов с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями, собранными в клинике Мэйо. Экспрессия IFITM3 была значительно выше в группе пациентов с болезнью Альцгеймера, чем в контрольной группе.

Согласно данным Гарвардского ресурсного центра тканей мозга, транскрипция IFITM3 коррелирует с транскрипцией генов цитокинов IL6, IL1B, IL10 и IL8, а также генов, индуцируемых интерфероном I типа. Это подтверждает роль нейровоспаления в патогенезе болезни Альцгеймера и проливает свет на механизм его действия.

В дальнейшем авторы планируют изучить взаимодействие IFITM3 и гамма-секретазы на молекулярном уровне, а также рассмотреть возможность использования IFITM3 в качестве биомаркера и мишени для терапии при болезни Альцгеймера.