Нарушение функций антигенпрезентирующих клеток при тяжелой форме COVID-19

Ученые из Франции изучили экспрессию генов в антигенпрезентирующих клетках периферической крови пациентов при тяжелом течении COVID-19 и идентифицировали маркеры тяжелой формы заболевания. Также они выявили ранее не описанные дефекты противовирусной иммунной защиты при COVID-19 и описали возможные новые мишени для терапии.

Антигенпрезентирующие клетки (АПК), к которым относятся макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты — это клетки иммунной системы, экспонирующие на своей мембране антиген в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости, что, в свою очередь, запускает иммунный ответ. Несмотря на центральную роль различных подтипов этих клеток в антивирусной защите, остается неясным, какие сбои в их функционировании влияют на развитие тяжелой формы COVID-19.

Для изучения этого исследователи провели РНК-секвенирование единичных клеток всех подтипов АПК в образцах крови трёх пациентов с болезнью средней тяжести и четырех пациентов с тяжелой формой заболевания, а также двух здоровых доноров. Образцы брали в первый и четвертый день после попадания пациента в больницу. В среднем в каждом образце секвенировали РНК из 9 696 клеток. Ученые обнаружили 743 гена, экспрессия которых отличалась как минимум в 1.4 раза у групп здоровых доноров, пациентов с COVID-19 средней тяжести и пациентов с тяжелой формой болезни.

Анализ экспрессии выявил несколько сигнальных путей, активированных в клетках больных. Эти сигнальные пути оказались ассоциированы с подавлением антивирусного ответа, инициированного интерфероном, а также связаны с гипоксией, апоптозом, воспалительной реакцией. Так, по сравнению со здоровыми людьми, у пациентов повышался уровень экспрессии генов провоспалительных цитокинов: уровень CXCL8 и IL1B был повышен у обеих групп пациентов, а CCL3 и CXCL2 — только у пациентов с коронавирусной инфекцией средней тяжести.

Напротив, низким у пациентов с тяжелой формой оказался уровень экспрессии пяти основных интерферон-стимулирующих генов — MX2, ISG15, IRF7, BST2, IFITM2 и ADAR.

Ученые выяснили, как при COVID-19 нарушаются функции плазмоцитоидных дендритных клеток — высокоспециализированного подтипа АПК, продуцирующего интерфероны I типа. У них наблюдали повышенную экспрессию проапоптотических молекул, чем, видимо, объясняется уменьшение количества таких клеток при тяжелых формах болезни. Причем индукция апоптоза связана с коронавирусом не напрямую — культивирование этих клеток с вирусом не привело к их гибели.

У плазмоцитоидных клеток обнаружили и другие дефекты, приводящие к подавлению антивирусного ответа.