Нарушения в обмене серина провоцируют развитие невропатии у мышей с диабетом

Невропатия — это заболевание нервов, сопровождающееся онемением, покалыванием, болью в руках и ногах, слабостью, потерей рефлексов и мышечной массы, судорогами, нарушением координации. Сахарный диабет зачастую является причиной невропатии, так как повышенный уровень сахара в крови приводит к повреждению периферических нервов.

Однако недавно стало известно об еще одной причине развития невропатии, ассоциированной с диабетом, — изменении в обмене аминокислот. Аминокислоты являются строительным материалом для сфинголипидов, очень важных компонентов нервной ткани. При недостатке заменимой аминокислоты серина в состав сфинголипидов включается другая аминокислота, что приводит к изменению их структуры и накоплению атипичных сфинголипидов в периферических нервах, повреждающих их.

В журнале Nature опубликована статья, в которой исследовался метаболизм серина и глицина, а также одноуглеродный метаболизм у мышей с гипергликемией, ожирением и резистентностью к инсулину (линия db/db c пониженной активностью рецептора лептина). При количественном анализе наблюдалось снижение уровня серина в печени и почках до 30%, снижение уровня глицина в печени, почках, паховой жировой ткани и плазме до 30–50%, а также уменьшение содержания метионина в жировой ткани, печени и плазме у мышей db/db по сравнению с контрольной группой мышей линии C57BL/6J.

Гены Sds, Shmt1, Shmt2, Aldh1l1, которые отвечают за синтез ферментов, участвующих в катаболизме и утилизацию серина и одноуглеродных субъединиц, были значительно активнее у мышей db/db. Экспрессия двух генов, кодирующих компоненты системы расщепления глицина, Gldc и Dld, была повышена в печени мышей db/db, в то время как экспрессия Phgdh и Mthfd2, отвечающих за синтез серина de novo, была заметно снижена. Это подтверждает предположение о связи нарушения обмена серина с диабетом. 

Чтобы определить, не являются ли подобные изменения в метаболизме характерными только для мышей db/db, исследователи моделировали развитие диабета при помощи введения стрептозотоцина у мышей линии C57BL/6J. Содержание глицина и аминокислот с разветвленной цепью (но не серина) начало изменяться на седьмой день, а через две недели наблюдалось значительное уменьшение уровня серина у этой группы.

При потреблении корма с высоким содержанием жира (60% калорий поступают из жира) как с недостатком серина и глицина (-SG HFD) так и без недостатка (SG HFD), заметно снижалось альфа-разнообразие кишечной микробиоты по сравнению с мышами, питающихся диетой с низким содержанием жира (10% калорий поступают из жира) (SG LFD). В то же время диета с низким содержание жира и недостаточным потреблением серина и глицина (-SG LFD), наоборот, увеличивала альфа-разнообразие кишечного микробиома.

Скорость развития невропатии проверяли при помощи оценки тепловой гипоалгезии (снижения чувствительности к температуре) у мышей с диабетом. В группе -SG HFD гипоалгезия развивалась быстрее всего, в течении трех месяцев, в то время как в группе -SG LFD наблюдалось развитие тепловой гипоалгезии через шесть месяцев. У мышей, не испытывавших недостаток в серине при кормлении и не подвергавшиеся специальным диетам (19% калорий из жира), невропатия не наблюдалась в течении 12 месяцев.

Стоит отметить, что введение мириоцина, ингибитора фермента, принимающего участие в замене серина на другую аминокислоту, значительно снижало прогрессирование тепловой и тактильной гипоалгезии у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров и отсутствием серина. Замедления невропатии у мышей удалось также добиться добавлением в диету серина.

Полигенная оценка риска предскажет развитие диабета после трансплантации