Найдены биомаркеры труднодиагностируемого рака молочной железы

Филлоидная (листовидная) опухоль (ФО) — редко встречающееся новообразование молочной железы, на которое приходится менее 1% всех опухолей груди. Большинство подобных новообразований (около 64%) доброкачественные, однако в остальных случаев есть риск возникновения злокачественного образования или пограничного (между доброкачественным и злокачественным). Лечение и прогноз зависит от гистологической характеристики опухоли, но из-за малой распространенности и морфологической схожести с другими формами рака, такими как метапластический рак молочных желез, врачам не всегда удается точно определить форму заболевания и назначить соответствующее лечение.

 Филлоидная опухоль и другие виды рака, гистологически сходные с ней. Credit: J Pathol. 2024. DOI:  10.1002/path.6250 | CC BY 4.0 DEED

Современные методы молекулярно-генетического анализа, основанные на изучении эпигенетических изменений (метилирования ДНК), которые возникают в геноме при различных формах рака, помогают поставить правильный диагноз. Однако для диагностики ФО и ее разновидностей такие методы еще недостаточно разработаны.

Решением этой проблемы занялась группа исследователей из Института медицинских исследований Гарвана (Австралия). Они проанализировали образцы, полученные от 33 добровольцев, у которых ранее были диагностированы разные формы ФО: доброкачественная (2 случая), пограничная (9), злокачественная (18). В анализ также были включены образцы с метапластическим раком и фиброаденомой молочной железы (по два образца).

С помощью биочипов высокой плотности (Illumina EPIC) специалисты получили полногеномные профили метилирования ДНК (метилом) этих пациентов. Затем сравнили свои результаты с результатами из базы данных (всего 817 образцов), которые включали эпигенетические паттерны ФО и других гистопатологически схожих формах опухолей, таких как метапластический рак груди, фиброаденома и саркомы.

Сравнение выявило 53 дифференциально метилированных региона (ДМР), которые оказались гиперметилированными при злокачественных формах ФО по сравнению с незлокачественными. Наиболее значимые из них были расположены в промоторных участках генов HSD17B8, NADK, NELFA и GFM1/LNX.

Ученые обратили внимание на обширный участок, включающий области промотора и части гена HSD17B8. Это ген фермента гидроксистероиддегидрогеназы 8, который регулирует уровни эстрогенов и андрогенов в организме. Внутри группы со злокачественными формами ФО были различия по метилированию этого региона, и авторы нашли корреляцию между уровнем метилирования и злокачественностью.

Ранее было показано, что пониженная экспрессия HSD17B8 может быть связана с неблагоприятным прогнозом при различных формах рака молочных желез. Поэтому авторы провели детальное исследование метилома единичных клеток для трех образцов злокачественной формы ФО (в среднем более 3000 клеток на образец) и подтвердили, что минимальная экспрессия гена HSD17B8 наблюдается в фибробластах, ассоциированных с опухолью (putative tumour cell).

Таким образом, ФО, как и другие формы рака, имеет свой уникальный эпигенетический профиль, который отличает ее от нормальных клеток груди и других разновидностей рака молочных желез. Анализ обнаруженных исследователями ДМР позволяет отличать злокачественную форму ФО от доброкачественной, а также от метапластических раков молочных желез. Авторы разработали алгоритм для этой цели.

По мнению авторов, тест-системы, нацеленные на эпигенетические сигнатуры, могут стать весьма точным рутинным лабораторным методом для дифференциальной диагностики ФО и других форм рака. «Правильная постановка диагноза означает, что пациенты могут получить наиболее подходящее лечение, так как она повышает шансы на выживание пациентов с агрессивными опухолями, а пациентов с доброкачественными опухолями избавляет от ненужного лечения», — говорит соавтор работы профессор Сандра О'Тул.