Найдены генетические варианты, ассоциированные с миастенией

Миастения гравис — аутоиммунное заболевание, которое приводит к патологической утомляемости поперечнополосатых мышц; часто бывают затронуты мышцы лица и глаз, а также отвечающие за глотание, но болезнь может перейти и в генерализованную форму. (Название происходит от греческих слов mys — «мышца», astheneia — «слабость» и латинского gravis — «серьезный».) При миастении гравис собственные антитела организма атакуют белки нейромышечного синапса: например, рецепторы ацетилхолина на мембране мышечных клеток, мышечно-специфичные киназы и другие. В результате сигналы с нервной терминали хуже передаются на мышцу. Заболевание в основном распространено среди женщин до 40 лет, а также среди пожилых пациентов примерно 60 лет, при чем во второй группе преобладают мужчины. Причины появления аутоантител и механизм развития патологии до сих пор до конца не известны.

Чтобы изучить этот вопрос, в новом исследовании ученые объединили данные полногеномного (GWAS) и полнотранскриптомного (TWAS) анализа геномов пациентов. Для GWAS были исследованы геномы 1873 пациентов с наиболее распространенным типом серопозитивной миастении (антитела к ацетилхолиновому рецептору) и 36 370 здоровых людей европейского происхождения. Кроме того, был изучен транскриптом скелетных мышц, крови и большеберцового нерва больных людей.

Исследование подтвердило роль двух субъединиц ацетилхолинового рецептора. GWAS выявил ассоциацию заболевания с локусами гена субъединицы альфа 1 (CHRNA1), в то время как TWAS — связь с уровнем экспрессии гена субъединицы бета 1 (CHRNB1) в скелетной мышце. Известно, что эти субъединицы могут быть мишенями аутоантител при миастении. Кроме того, мутации в них приводят к уменьшению количества рецепторов на постсинаптической мембране мышечной клетки.

Ученые обнаружили SNP, ассоциированные с заболеванием, не только в промоторе самого CHRNA1, но также и в гене транскрипционного фактора, который регулирует уровень его экспрессии, и внутри антисенс-гена CHRNA1. Пациенты, гомозиготные по аллелю CHRNA1 с вредоносным SNP, имеют в 8 раз меньший уровень РНК этого гена и в 4 раза более высокий шанс заболеть по сравнению с гетерозиготами. Схожий тренд наблюдался для CHRNB1, однако связь этого гена с заболеванием в GWAS была статистически незначимой.

TWAS также выявил измененный уровень транскрипции ERBB2. Продукт этого гена участвует в регуляции экспрессии субъединиц ацетилхолинового рецептора.

Дополнительно два значимых локуса были обнаружены в хромосомах 10 и 11 (участки 10p14 и 11q21), также подтвердилась выявленная в других исследованиях роль генов PTPN22, HLA-DQA1/HLA-B и TNFRSF11A.

Неизвестно, каким образом обнаруженные варианты влияют на развитие патологии. Измененная экспрессия CHRNA1 в тимусе или других иммунных клетках может препятствовать развитию иммунотолерантности к рецептору ацетилхолина или вызывать внутритимусную иммунизацию. Кроме того, заболевание может проявляться из-за пониженного количества рецепторов на мембране.

Анализ подгрупп показал, что у людей с ранним и поздним проявлением заболевания отличаются генетические факторы. Кроме того, была выявлена корреляция между миастенией и другими аутоиммунными заболеваниями, такими как гипотиреоидизм, ревматоидный артрит, множественный склероз и диабет 1 типа. Авторы также определили потенциальные пути и мишени для терапии заболевания.

Когда ученые попытались повторить исследование на данных UK Biobank, не все локусы, значимые в их изначальной выборке, оказались значимы на расширенном наборе данных. Это может быть связано с недостаточно большой выборкой, а также с тем, что в UK Biobank нет информации об уровне аутоантител пациентов. Тем не менее сигнал рядом с CHRNA1 был воспроизведен в когорте UK Biobank.