Найдены различия в молекулярном механизме реакции на стресс у тревожных и спокойных животных

Исследователи из Швейцарии и Германии обнаружили влияние рецептора кортиколиберина CRHR1 в дофаминергических нейронах на мотивационное поведение крыс при остром стрессе.

Для формирования мотивации и совершения усилий важны связи между двумя группами нейронов, продуцирующих дофамин: в среднем мозге (вентральная область покрышки, VTA) и конечном (прилежащее ядро, NAcc). При остром стрессе в нейронах VTA синтезируется гормон кортиколиберин (CRH), и его взаимодействие с рецептором CRHR1 опосредует вызванное стрессом нарушение мотивационного поведения, как было показано в исследовании на мышах с делецией гена Crhr1.

Ученые предположили, что рецепторы CRHR1 в дофаминергических нейронах — связующее звено между уровнем тревожности млекопитающего и влиянием острого стресса на его мотивацию. Для работы были выбраны крысы линии Wistar, которые различались по показателю тревожности: у одних он был низким (low anxious, LA), у других высоким (high anxious, HA).

Обе группы грызунов были помещены в камеры Скиннера с двумя кнопками: нажатие носом на кнопку, которое светится, вознаграждалось получением вкусной пищевой гранулы. В отсутствие стрессового фактора группы крыс с разным уровнем тревожности одинаково успешно справлялись с задачей.

Однако различия обнаружили у тех групп грызунов, которых перед тестом держали на приподнятой платформе при ярком свете в течение 15 минут, что вызывало стресс. Так, LA-крысы совершали больше усилий и чаще нажимали на кнопку в нужный период, за что чаще получали вознаграждение. Обратный эффект наблюдали у НА-крыс. Получается, что острый стресс повышал мотивацию у животных с низкой тревожностью и ослаблял у животных с высокой.

Генотипирование грызунов показало, что среди низкотревожных крыс больше доля гетерозигот, имеющих один исходный аллель гена Chrh1 и один измененный, с SNP в интроне 1. Гомозиготные по той или иной аллели животные были более тревожными. Авторы предположили, что на развитие тревожности влияет уровень экспрессии и активности Chrh1 , измененный у гетерозигот.

Чтобы проверить это предположение, исследователи оценили уровни экспрессии Crhr1 в дофаминэргических нейронах VTA двух групп крыс. Для этого провели количественный анализ мРНК и самого рецептора при помощи флуоресцентных окрашиваний. Активность гена оказалась выше в клетках LA-крыс. Так ученые подтвердили взаимосвязь экспрессии Chrh1 с тревожностью животных, что, в свою очередь, объясняет противоположные эффекты острого стресса на мотивационное поведение.

Дополнительные доказательства были получены в экспериментах, где экспрессия Crhr1 снижалась либо повышалась при помощи введения векторов в нейроны VTA крыс. Более низкая активность гена сопровождалась снижением усилий LA-крыс и числа верных нажатий. В то же время повышенная экспрессия гена увеличивала число успешных попыток.

Интересно, что когда крысам напрямую вводили кортиколиберин в VTA, это повлияло на их мотивацию так же, как и острый стресс. Более того, чувствительность дофаминергической системы изменялась в зависимости от уровня тревожности: инъекция гормона спровоцировала рост уровня дофамина в нейронах NAcc у LA-крыс по сравнению с НА. Как показало дальнейшее электрофизиологическое исследование, кортиколиберин облегчал возбуждение нейронов у LA-крыс и тормозил у HA.

Таким образом, рецептор CRHR1 в дофаминергических нейронах VTA — это механизм переключения, определяющий, будет ли острый стресс стимулировать или ослаблять мотивацию и старание. Количество рецептора варьирует в зависимости от фоновой тревожности животного или человека и может стать мишенью для терапии. Также ученые предполагают, что понимание воздействия стресса на мотивацию сделает более эффективным управление стрессом, повысит продуктивность работы и обучения.