(Не)мелкоклеточный рак легкого: смешанная опухоль возникает из одного клона

Комбинированный мелкоклеточный рак легких (cSCLC) — это редкий и агрессивный подтип опухолей, на долю которого приходится примерно 2–5% всех случаев мелкоклеточного рака легких (SCLC). Гистологически он определяется как смесь SCLC и любого немелкоклеточного рака легких. Ученые из Китая показали, что этот подтип рака — не комбинация двух независимых разновидностей. Напротив, все клетки опухоли имеют общее происхождение, но со временем их фенотип переключается между немелкоклеточным и мелкоклеточным вариантами. 

В исследование включили 19 пациентов с cSCLC, ранее не получавших лечения. Гистологический анализ выявил обособленные участки мелкоклеточного и немелкоклеточного рака в каждом образце опухоли. Для 95 различных участков исследователи провели полноэкзомное секвенирование, а также применили секвенирование РНК единичных ядер и пространственную транскриптомику. 

Ученые охарактеризовали мутационный профиль опухолей, сравнив участки SCLC, немелкоклеточного рака и нормальную прилегающую ткань. Среднее количество соматических мутаций в опухолевых участках составило 547, наиболее часто они встречались в генах TP53 и RB1. При этом соматические варианты TP53 присутствовали во всех образцах мелкоклеточного и немелкоклеточного рака у всех пациентов, кроме одного — исследователи классифицировали их как клональные варианты. Мутации в гене RB1 оказались клональными у шести пациентов и субклональными у двух других. 

У четырех пациентов авторы выявили мутации в гене EGFR — они характерны для аденокарциномы легкого, но крайне редко возникают в клетках SCLC, — как в участках мелкоклеточного рака, так и в немелкоклеточном, то есть собственно областях аденокарциномы. Это дополняет уже обнаруженное сходство профилей соматических мутаций в гетерогенной опухоли каждого пациента, и авторы предположили, что участки мелкоклеточного и немелкоклеточного рака происходят от общего предка, а затем разделяются на две морфологически различные ветви. 

Диагноз «комбинированный мелкоклеточный рак легких» в первую очередь ставится по данным гистопатологического анализа. В большинстве опухолей компоненты мелко- и немелкоклеточного рака пространственно разделены, причем участки SCLC зачастую намного крупнее. Из-за этого возникает риск поставить неверный диагноз. Авторы статьи разработали диагностический тест cSCLC Detector, который выявляет этот подтип рака по однонуклеотидным вариациям в четырех генах — EGFR, KRAS, BRAF и PIK3CA. Ученые проанализировали с помощью cSCLC Detector образцы тканевой и жидкостной биопсии в независимой когорте пациентов, которым ранее был диагностирован мелкоклеточный рак легких. Доля положительных результатов, то есть предполагаемый cSCLC, составила около 14%. 

Пространственная транскриптомика выявила высокую пластичность клеточных подтипов при cSCLC, которая нехарактерна для «обычного» мелкоклеточного рака легких. В целом транскриптомный профиль этой разновидности опухолей имеет промежуточный характер между немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легких. Локальные участки отличаются, в частности, микроокружением и иммуногенностью — области немелкоклеточного рака обладают воспалительной средой и инфильтрируются иммунными клетками, в отличие от участков SCLC. 

Кроме того, в областях немелкоклеточного рака легкого ученые обнаружили клетки, которые, по-видимому, подвергались трансдифференцировке и приобретали черты мелкоклеточного рака легкого.

С помощью секвенирования РНК единичных ядер авторы показали, что отдельные раковые клетки проходят через промежуточные стадии. На каком-то этапе они приобретают транскриптомные характеристики как мелкоклеточного, так и немелкоклеточного рака легких, и только затем превращаются в SCLC. 

Выявленный механизм развития комбинированного мелкоклеточного рака легких из одной клональной линии важен для улучшения диагностики и терапии этого онкозаболевания. Ученые предполагают, что cSCLC может быть более распространенным, чем считается, и это связано с трудностью диагностики. Кроме того, даже при правильной постановке диагноза многим пациентам назначают такое же лечение, как при обычном SCLC, однако для оптимального подбора терапии стоит учитывать молекулярные особенности гетерогенной опухоли. 

Даже малые количества циркулирующей опухолевой ДНК связаны с худшим прогнозом для пациента