Нематоды на среде с фенформином живут дольше

При диабете 2 типа назначают препараты, снижающие уровень сахара в крови, среди которых самые распространенные — бигуаниды, к которым относятся метформин и фенформин. Есть исследования, демонстрирующие роль этих препаратов в продлении жизни нематод и других животных снижении риска развития онкологических заболеваний и болезней, ассоциированных со старением у людей. В журнале eLife опубликовали новое исследование, посвященное механизмам, посредством которых метформин и фенформин увеличивают продолжительность жизни круглых червей Caenorhabditis elegans. Ученые демонстрируют, что эти препараты активируют биосинтез эфирных липидов (глицерофосфолипидов особого строения, в которых одна из жирных кислот присоединяется к глицерину с помощью простой эфирной связи, в отличие от «канонических» фосфолипидов со сложноэфирными связями), и именно это продлевает жизнь нематод. Сверхэкспрессия фермента Fard-1, участвующего в синтезе эфирных липидов, также способствует продлению жизни.

Помимо влияния на продолжительность жизни, бигуаниды замедляют рост нематод. Ранее в этой же лаборатории провели скрининг около 1000 генов, чтобы найти те, при нокдауне которых метформин перестает ингибировать рост червей, и обнаружили три гена с довольно заметным эффектом — Fard-1, acl-7 и ads-1. Все три гена участвуют в биосинтезе эфирных липидов, которые входят в состав клеточных мембран. Кроме того, нокдаун этих генов препятствовал увеличению продолжительности жизни, вызванного фенформином.

Поскольку фенформин лучше проникает в клетки и сильнее продлевает жизнь нематод, последующие эксперименты проводили именно с этим препаратом. Методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией были выявлены 20 наиболее распространенных эфирных липидов нематод на основе алкил- и алкенилфосфатидилэтаноламинов. Содержание четырех из этих липидов у C. elegans значительно увеличивалось под действием фенформина.

Ученые исследовали экспрессию мРНК, которые кодируют ферменты FARD-1, ACL-7 и ADS-1, участвующие в биосинтезе эфирных липидов. Примечательно, что в клетках животных, получавших фенформин, не увеличивался уровень экспрессии этих генов. Это говорит о том, что синтез эфирных липидов регулируется бигуанидами не на транскрипционном уровне.

Большинство эфирных липидов содержат жирные кислоты, которые у нематод синтезируются в основном с помощью десатураз и элонгаз жирных кислот. Авторы статьи выяснили, что эти ферменты способствуют увеличению продолжительности жизни, вызванного бигуанидами: нокдаун генов ферментов снижал эффект фенформина. Согласно гипотезе, выдвинутой исследователями, десатуразы и элонгазы включают в синтез эфирных липидов длинные (18-20 атомов углерода) полиненасыщенные жирные кислоты, что и увеличивает продолжительность жизни червей.

У нематод C. elegans есть известные гены, мутации в которых продлевают им жизнь. Мутантные штаммы raga-1 (нарушение активации комплекса mTOR 1) , isp-1 (дефект транспорта электронов в митохондриях), eat-2 (дефект пищевого поведения) и daf-2 (ингибирование инсулинподобного рецепотра) живут дольше, чем дикий тип. Нокдаун ферментов, отвечающих за синтез эфирных липидов, у штаммов raga-1 , isp-1 и eat-2 сокращал жизнь, но не влиял на продолжительность жизни нематод daf-2. Это говорит о взаимосвязи эфирных липидов с определенными механизмами, продлевающими жизнь нематод.

Также исследователи установили, что бигуаниды активируют взаимодействие эфирных липидов с skn-1 — транскрипционным фактором, реагирующим на стресс и регулирующим активность генов, которые отвечают за метаболизм. Активация skn-1 способствует увеличению продолжительности жизни C. elegans.

Таким образом, раскрыты молекулярные механизмы увеличения продолжительности жизни нематод под воздействием бигуанидов — препаратов для людей, больных диабетом 2 типа. Фенформин способствует синтезу эфирных липидов, активирующих транскрипционный фактор skn-1. Активация синтеза эфирных липидов опосредована ферментами FARD-1, ACL-7 и ADS-1, а также десатуразами и элонгазами, отвечающими за продукцию жирных кислот у C. elegans.

Эндогенные метаболиты увеличивают продолжительность жизни