Нестероидные противовоспалительные средства отягощают течение клостридиальной инфекции

Среди кишечных патогенов наиболее значимым считается Clostridioides difficile. Клостридия, как ведущая причина антибиотикоассоциированной диареи во всем мире, представляет угрозу для общественного здравоохранения. Clostridioides difficile повреждает слизистую оболочку толстой кишки с помощью двух сильнодействующих экзотоксинов. Факторы, влияющие на патогенез инфекции C.difficile, изучены не полностью, но, вероятно, они связаны с экологическими особенностями в желудочно-кишечной экосистеме, включающими применение фармакотерапевтических препаратов. 

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — наиболее часто выписываемые препараты с болеутоляющим и противовоспалительным действием. НПВС повреждают ЖКТ за счет снижения выработки защитных простагландинов (PGЕ2, PGI2) вследствие ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ). Помимо ингибирования ЦОГ, НПВС могут нарушать митохондриальные функции клеток путем разобщения эпителиального окислительного фосфорилирования в тонком кишечнике. Известно, что НПВС ухудшают течение клостридиальной инфекции, однако механизмы их действия не ясны. Исследователи из Детской больницы Филадельфии совместно с коллегами из университета Вандербильда и университета Пенсильвании изучили взаимодействия между НПВС, клостридиальной инфекцией и эпителием толстого кишечника. 

Их предыдущая работа показала, что под действием индометацина (одного из НПВС) течение инфекции ухудшается. На in vitro модели, демонстрирующей интоксикацию бактериями C. difficile линии клеток толстой кишки Caco-2, ученые наблюдали увеличение проницаемости эпителиально-клеточного барьера как под действием индометацина, так и под действием токсина клостридии, причем комбинированный эффект превосходил эффекты каждого из них в отдельности. Добавление к клеткам Caco-2 индометацина в дозах, самостоятельно не приводящих к гибели клеток, способствовало такому эффекту токсинов C. difficile. При этом предварительная обработка индометацином снижала количество токсинов, необходимое для гибели клеток. Все это свидетельствовало о сенсибилизации клеток к токсинам под действием НПВС.

Неожиданно для ученых применение селективных ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 не повлияло на выживаемость эпителиальных клеток при инфекции клостридией. Добавление этих ингибиторов к in vitro модели также не влияло на смертность клеток и не увеличивало проницаемость эпителиальных клеток для токсинов. Добавление PGE2, в свою очередь, не защищало клетки от повышенной проницаемости и гибели после комбинированной обработки индометацином и токсином C. difficile. Эти данные свидетельствовали о независимом от ЦОГ влиянии НПВС на тяжесть клостридиальной инфекции.

Применение R-(–)-2-фенилпропионовой кислоты (R2PPA), предшественника НПВС, который не обладает способностью ингибировать ЦОГ, но может разобщать митохондриальные функции, показало, что НПВС ухудшают течение инфекции за счет нарушения работы митохондрий.

Когда инфицированные мыши получили индометацин либо R2PPA, тяжесть заболевания и смертности была такой же, как в контрольной инфицированной группе. Мыши, получавшие индометацин и R2PPA, имели сходные уровни C. difficile и ее токсинов в стуле по сравнению с мышами, инфицированными C. difficile и не обработанными НПВС. Это указывает на то, что НПВС не влияют напрямую на патоген. В то же время у мышей, получавших R2PPA и индометацин, наблюдалось более серьезное повреждение эпителиальных клеток.

С использованием проточной цитометрии и индикаторов MitoSOX авторы обнаружили, что у клеток, обработанных токсинами клостридий и НПВС, снижен митохондриальный мембранный потенциал и увеличена продукция супероксидов.

Таким образом, НПВС и токсины C. difficile действуют синергически, нарушают функцию митохондрий в эпителии толстого кишечника и за счет этого ухудшают течение клостридиальной инфекции.

Бактерия против бактерии: как кишечная палочка помогает бороться с клостридией