Неврологические последствия COVID-19 вызваны нарушением функции тау-белка

COVID-19 способен вызывать широкий спектр долговременных неврологических симптомов. Итальянские ученые исследовали, как инфицирование разными штаммами SARS-CoV-2 влияет на патологические процессы в нервных клетках. Эксперименты на мышиной модели показали гиперфосфорилирование эпитопов, ответственных за агрегацию тау-белка, и его перевод в нерастворимую форму, что в конечном счете нарушает функцию нейронов.

Вирус SARS-CoV-2 может распространяться не только в дыхательных путях, но и в других органах, включая центральную нервную систему. Некоторые пациенты с COVID-19 испытывают неврологические проявления, такие как нарушение обоняния и вкуса, а также длительные когнитивные симптомы, включая усталость, головную боль и нарушения внимания. Возникающее при этом состояние называется «нейроковид» и является серьезной проблемой для глобального здравоохранения, поскольку отмечается в том числе у людей с легкой формой COVID-19. Имеются подтверждения того, что SARS-CoV-2 может воздействовать на нервную ткань и вызывать ее повреждения. Также отмечается связь между COVID-19 и нейродегенеративными заболеваниями, например, болезнью Альцгеймера. Однако детали молекулярного механизма поражения нейронов SARS-CoV-2 до сих пор не изучены до конца.

Чтобы их установить, ученые проводили эксперименты с тремя вариантами SARS-CoV-2: B.1, B.1.1.7 и B.1.617.2. В ходе эксперимента на клеточной линии нейробластомы (SH-SY5Y), которая часто используется в качестве модели изучения нейродегенеративных заболеваний, они обнаружили, что продуцируемые в процессе инфекции вирусные частицы SARS-CoV-2 связаны с тау-белком. Поскольку тау-белок ассоциирован с микротрубочками, авторы предположили, что вирус может использовать цитоскелет нейронов для распространения от клетки к клетке.

Недавние исследования уже подтвердили, что SARS-CoV-2 активирует протеинкиназу р38, которая в том числе участвует в гиперфосфорилировании тау-белка. Также ранее были установлены эпитопы тау-белка, фосфорилирование которых — признак нейродегенеративных заболеваний. Фосфорилирование определенных участков тау-белка изменяет его конформацию, и белок переходит в нерастворимую форму, скапливаясь в агрегаты. Авторы исследования обнаружили, что при заражении клеток SARS-CoV-2 значительно возрастал уровень фосфорилирования тау в позициях Ser262 и Ser396. При этом все протестированные штаммы SARS-CoV-2 вызывали одинаковый профиль фосфорилирования — это позволяет предположить, что их генетические различия не влияют на последующую модификацию тау. Поскольку гиперфосфорилирование нарушает взаимодействие тау-белка с микротрубочками и приводит к формированию нерастворимых агрегатов, ученые проанализировали растворимые и нерастворимые формы тау-белка в инфицированных клетках. Они установили, что все штаммы индуцировали значительное накопление нерастворимой фракции.

Далее авторы изучили, какие именно белки SARS-CoV-2 приводят к образованию нерастворимых фракций. Для этого они вводили в клетки плазмиды, кодирующие отдельные структурные белки SARS-CoV-2. Оказалось, что только белки М (белок матрикса) и N (нуклеопротеид) приводят к изменению функции тау-белка. Интересно, что S-белок SARS-CoV-2 не влиял на фосфорилирование тау-белка в этих экспериментах. Тем не менее, осталось не совсем ясно, вызвана ли агрегация тау-белка самим вирусом или непрямым клеточным ответом при заражении.

Исследование in vivo ученые провели на мышах, которых они заражали SARS-CoV-2. Инфекция вызвала значительное увеличение фосфорилирование белка тау в позициях Ser262 и Ser396. Изучение локализации тау-белка в клетках мозга мышей показало, что его распределение нарушалось в нейронах инфицированных животных. Если у контрольных мышей тау-белок главным образом был сосредоточен в нейритах, как это обычно наблюдается в здоровых тканях, то у животных, подвергшихся заражению, большое количество тау накапливалось в цитоплазме всей клетки. Выявленное нарушение может вызывать симптомы нейродегенеративных расстройств.

Проведенное исследование способствует пониманию долгосрочных неврологических последствий COVID-19, объясняя потенциальные механизмы патофизиологических процессов после перенесенного нейрокоронавирусного заболевания. Это может иметь важное значение для разработки терапевтических средств, необходимых для их предотвращения.