Вариант гена IL1RN связан со снижением смертности от COVID-19 у мужчин

У пациентов с тяжелым протеканием COVID-19 часто наблюдается повышение уровней воспалительных цитокинов в плазме, например, IL-1β, IL-2 и IL-6. Авторы нового исследования, опубликованного в The Journal of Infectious Diseases, ранее показали, что гаплотипы IL1RN (состоящие из вариантов rs419598, rs315952 и rs9005) ассоциированы с воспалением и тяжестью протекания остеоартрита и ревматоидного артрита. Так, носители гаплотипа IL1RN CTA болеют не так тяжело, у них ниже содержание C-реактивного белка в плазме. В новой работе они проанализировали, связаны ли эти варианты со снижением гипервоспаления и смертности при умеренном и тяжелом протекании COVID-19. Они секвенировали с низким покрытием геномы 2589 пациентов одной из американских больниц с 1 марта 2020 по 1 марта 2021 года. После чего проанализировали связь генотипа с воспалительными маркерами и смертностью.

В то время превалировали коронавирусные варианты альфа и бета. Средний возраст изучаемой когорты составлял 61,2 года (19–102 года), а средний индекс массы тела — 30,43. У госпитализированных пациентов были повышены уровни цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-1Ra и IL-6) и воспалительных маркеров (C-реактивного белка, D-димера, прокальцитонина, ферритина). Дополнительный анализ показал также увеличение других цитокинов, включая IL-1α, IL-5, IL-8, IL-17, TNF-α, VEGF и интерферона-α.

Из 2589 пациентов умерли 397 (15,3%). Как и ожидалось, смертность была выше у мужчин, людей старшего возраста и с повышенным индексом массы тела. Также риск с смерти был выше у людей с высокими уровнями IL-6, C-реактивного белка, прокальцитонина, ферритина и D-димера и с пониженными уровнями C3 и C4.

У носителей одной или двух копий гаплотипа CTA были значительно ниже уровни воспалительных маркеров (IL-1β, IL-2, IL-6, D-димера) и выше уровень IL-1Ra по сравнению пациентами без этого гаплотипа. Смертность у мужчин — носителей гаплотипа моложе 74 лет была на 40% ниже, но ассоциация переставала быть значимой, если учесть возраст и индекс массы тела.

Далее варианты rs419598, rs315952 и rs9005 рассмотрели отдельно. У носителей генотипа IL1RN rs419598 C/C уровни множества маркеров воспаления были ниже, чем у носителей C/T или T/T. Этот вариант также был связан со снижением смертности у мужчин, но ассоциация не была значимой. Генотип IL1RN rs315952 C/C был ассоциирован со снижением уровней IL-1β и IL-2. Ранее было показано, что этот генотип снижает риск развития ОРДС у критически больных людей. Генотип rs9005 A/A был ассоциирован с повышенным уровнем IL-1Ra и сниженными уровнями IL-1β, IL-2 и D-димера. Ни один вариант не был связан со смертностью.

Дополнительный анализ показал, что связь генотипа rs419598 C/C со сниженной смертностью была значимой для мужчин 74 лет и моложе, но не для женщин. Повышенная смертность у мужчин старшего возраста была связана с большим количеством сопутствующих заболеваний, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания, хронические болезни легких и рак. Генотип rs419598 C/C чаще встречался у мужчин европейского происхождения, чем у африканского.

Таким образом, гаплотип IL1RN CTA и генотип rs419598 C/C связаны со снижением уровней воспалительных цитокинов у пациентов с тяжелым протеканием коронавирусной инфекции, а также с уменьшением смертности и повышением уровня противовоспалительного белка IL-1Ra.

Уровень нуклеокапсидного антигена в плазме коррелирует с прогнозом у пациентов с COVID-19