Нейродегенерацию у дрозофил вызывает нарушение контроля качества мРНК

Открыт новый механизм, из-за которого возникают патологические формы тау-белка, вызывающие гибель нейронов при нейродегенеративных заболеваниях. Возможно, дело в том, что на фоне патологии нарушается ключевой механизм контроля качества матричной РНК. В итоге синтезируются дисфункциональные белки — и клетки погибают.

Credit:

Существует более 20 нейродегенеративных заболеваний, относящихся к таупатиям, то есть таких, при которых в нейронах образуются агрегаты тау-белка, ассоциированного с микротрубочками. В частности, агрегирование тау-белка участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера наряду с образованием внеклеточных амилоидных бляшек. Помимо отложений тау-белка, в мозге пациентов с таупатиями есть признаки измененного процессинга РНК. До конца не ясно, как возникают эти нарушения и связаны ли они с нейродегенерацией.

Команда из Центра медицинских наук Техасского университета в Сан-Антонио на модели таупатии Drosophila melanogaster обнаружила, что при тау-патологии повышается ядерный экспорт мРНК и снижается активность ключевого механизма контроля качества РНК — нонсенс-опосредованного распада мРНК (NMD). Иначе говоря, РНК создается и накапливается (нередко с ошибками), но при этом мутантные транскрипты не удаляются, а участвуют в дальнейшем синтезе белка. Нарушение нонсенс-опосредованного распада мРНК наблюдаются задолго до гибели нейронов.

Нонсенс-мутации генерируют стоп-кодон, который вызывает преждевременную остановку синтеза белка. Такие мутации отвечают примерно за треть наследственных генетических нарушений. Нонсенс-опосредованный распад мРНК — механизм надзора за РНК, который распознает и разрушает транскрипты со стоп-кодонами и другими ошибками, а иногда — и нормальные транскрипты тоже (в отдельных случаях это нужно для нормального протекания физиологических процессов).

«Нонсенс-опосредованный распад мРНК является ключевым этапом в процессе преобразования генетической информации в белки. Нарушение этого механизма контроля качества приводит к накоплению РНК и производству аномальных, дисфункциональных белков», — говорит первый автор статьи Габриэль Зунига.

В мозге трансгенных дрозофил с модельной таупатией РНК-транскрипты, которые должны были стать мишенью NMD, накапливались в тау-индуцированных инвагинациях (углублениях) ядерной оболочки, где, вероятно, оставались недоступными для контролирующих механизмов. Чтобы выяснить, связаны ли дефициты NMD с нейродегенерацией, исследователи с помощью РНК-интерференции изменяли экспрессию основных факторов NMD (генами Upf1, Upf2, Upf3 и Smg5) у трансгенных дрозофил. Истощение Upf1, Upf3 и Smg5 и экспрессия доминантно-негативной формы Upf2 значительно усиливали тау-индуцированнцю нейродегенерацию, тогда как сверхэкспрессия Upf1 и Upf2 ее подавляли. Таким образом, причинно-следственная связь подтвердилась.

Для фармакологической активации NMD авторы использовали Траниласт (N-[3',4'-диметоксициннамоил]-антраниловую кислоту) — аналог метаболита триптофана, одобренный для лечения бронхиальной астмы в Японии и Южной Корее. Его способность активировать NMD была установлена ранее. Ученые лечили трансгенных дрозофил Траниластом в течение 10 дней: это подавило тау-индуцированную нейродегенерацию и двигательную дисфункцию.

Полученный результат означает, что тау-индуцированные нарушения контроля качества РНК можно лечить медикаментозно. И вместо того, чтобы нацеливаться на тау-белок и бета-амилоиды, которые накапливаются на поздних стадиях заболевания, эффективнее вмешиваться на ранних этапах и останавливать процессы, которые действительно вызывают гибель нейронов, считают авторы.

Источник

Zuniga G., et al. Tau-induced deficits in nonsense-mediated mRNA decay contribute to neurodegeneration // Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, published April 13, 2022, DOI: 10.1002/alz.12653

Цитата по пресс-релизу.

Добавить в избранное