Нейроэндокринные клетки в трахее и гортани вызывают кашель, если вода попала «не в то горло»

Защитные рефлексы (кашель, глотание, задержка дыхания) препятствуют аспирации инородных тел, жидкостей и кислот из желудочного рефлюкса. Нейроэндокринные (NE) клетки — подтип эпителиальных клеток — это важная часть системы наблюдения за состоянием дыхательных путей. В организме NE-клетки выполняют двойную функцию: вырабатывают гормоны, как эндокринные клетки, и генерируют потенциал действия, как нейроны; они также встречаются в пищеварительной системе. Понимание механизмов работы NE-клеток, расположенных в дыхательных путях, может стать основой для лечения респираторных и других заболеваний. Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) исследовали NE-клетки мышей и человека, в том числе условия их активации и механизм действия.

Для маркировки и выделения NE-клеток из дыхательных путей мышей использовали фактор транскрипции Ascl1. У мышей легочные NE-клетки отличались от NE-клеток гортани и трахеи (первые были более округлыми и образовывали скопления, вторые — одиночными с характерной формой), у человека же выраженных внешних отличий между NE-клетками разных отделов дыхательных путей не было обнаружено, они не образовывали скоплений. Однако на биохимическом уровне отличия были более выраженными: в NE-клетках легких было больше белков остеопонтина (Spp1) и кокаин-амфетамин-регулируемого транскрипта (CARTPT), а NE-клетки гортани и трахеи содержат больше хемоаттрактанта В-лимфоцитов — хемокинового лиганда 13 (Cxcl13). Кроме того, все NE-клетки легких экспрессировали кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP) или серотонин, но только часть NE-клеток гортани и трахеи оказались CGRP-положительными или серотонинэргическими.

Исследования показали, что NE-клетки легких генерируют одиночный потенциал действия, а клетки гортани и трахеи способны спонтанно генерировать множественные потенциалы действия. Входящий ток во всех типах NE-клеток обеспечивается за счет потенциал-зависимых натриевых каналов (NaV), чувствительных к тетродотоксину, а исходящий — в 80% клеток за счет потенциал-зависимых калиевых каналов (KV), чувствительных к тетраэтиламмонию (TEA), а в 20% клеток за счет, по-видимому, двухпоровых KV, не реагирующих на TEA. NE-клетки также экспрессируют кальциевые каналы (CaV) T-типа, который активируются на фоне высокого уровня ионов калия. То есть NE-клетки имеют общие черты, но демонстрируют биофизические и морфологические отличия, что говорит о разных физиологических функциях и механизмах их действия.

Легочные NE-клетки человека и мыши обладают механической чувствительностью благодаря наличию белка Piezo2 — неселективного катионного канала, реагирующего на механические раздражители. Часть NE-клеток бронхов тоже демонстрируют механическую чувствительность, что, по мнению ученых, отражает их промежуточное расположение между легкими и трахеей, так как NE-клетки гортани и трахеи практически не реагируют на механические раздражители, зато активируются водой и кислотой. В ходе экспериментов с изолированными NE-клетками трахеи и гортани обнаружилось, что активация кальциевых каналов происходит при рН меньше 4; предполагается, что кислота деполяризует клетки, что приводит к активации CaV Т-типа. А под воздействием воды происходит гиперполяризация клеток и активация катионных каналов TMEM63A, TMEM63B или TMEM63C, отличных от Piezo2.

Исследования механизма передачи сигнала показали, что NE-клетки гортани и трахеи связываются через многочисленные пуринергические рецепторы с верхним гортанным нервом (superior laryngeal nerve, SLN) и возвратным гортанным нервом (recurrent laryngeal nerve, RLN), причем активация NE-клеток трахеи приводит к возбуждению только RLN, а NE-клетки гортани активируют оба нерва — и RLN, и SLN. RLN и SLN отвечают за защитные рефлексы при попадании в дыхательные пути инородных веществ, в том числе воды или кислоты желудочного сока. Эксперименты с оптогенетической активацией NE-клеток in vivo подтвердили, что NE-клетки гортани, верхней и средней части трахеи стимулируют защитные рефлексы, обеспечивающие проходимость верхних дыхательных путей. Удаление NE-клеток снижало частоту глотаний под воздействием воды или кислоты, что подтверждает специфичность этих клеток.

Авторы считают, что результаты исследования нейроэндокринных клеток, реагирующих на воду и кислоту желудочного сока, актуальны для решения проблем дисфагии и аспирации в разных возрастных группах, особенно у пожилых людей и пациентов с неврологическими расстройствами, нарушающими двигательную функцию (инсульт, нейродегенеративные заболевания). Поиск ключевые точек воздействия на защитные рефлексы дыхательных путей может помочь обнаружить новые терапевтические цели и разработать стратегии для лечения гиперреактивности дыхательных путей.

Стареющие клетки защищают опухоль от химиотерапии