Нейролептик уменьшил резистентность глиобластомы к терапии

Злокачественные опухоли головного мозга — основная причина смертности от онкологических заболеваний среди пациентов в возрасте до 40 лет. Основным типом первичной опухоли мозга считается глиобластома. Стандарт лечения этого вида рака — хирургическая резекция с последующей фракционной лучевой терапией и химиотерапией темозоломидом (ТМЗ). К сожалению, у большинства пациентов развивается резистентность к такому лечению, что приводит к частым рецидивам заболевания с летальным исходом.

Микроокружение опухоли играет важную роль в прогрессии заболевания. Основной компонент микроокружения глиобластомы — спинномозговая жидкость (СМЖ), заполняющая, в частности, желудочки мозга. Известно, что пациенты с опухолями, расположенными вблизи желудочков мозга, характеризуются худшими показателями выживаемости. В связи с этим предполагают, что СМЖ способствует прогрессии глиобластомы, однако механизмы этого влияния до сих пор неизвестны.

Австралийские исследователи изучили, как именно глиобластома становится устойчивой к лечению под действием спинномозговой жидкости. Для этого авторы получили образцы опухолей от 25 пациентов с глиобластомой и выделили из них первичные культуры опухолевых клеток. Также они собрали СМЖ у людей с гидроцефалией или внутричерепной гипертензией, а в ряде экспериментов использовалась и СМЖ от пациентов с глиобластомой (гСМЖ). Выяснилось, что СМЖ от пациентов без онкологических заболеваний оказывает такое же действие на клетки глиобластомы, что и гСМЖ.

Для исследования влияния СМЖ ученые выращивали первичные культуры клеток глиобластомы в 100% СМЖ или в среде для культивирования глиом. Оказалось, что культивированные в СМЖ опухолевые клетки отличались от контрольных по морфологии: они были крупнее, причем в первую очередь отличались по длине. Авторы показали, что клетки, культивированные в СМЖ, были более устойчивы к действию разных концентраций ТМЗ (10, 25, 50, 75, 100 мкМ) и ионизирующему излучению — как по отдельности, так и в комбинации. Исследователи также установили, что клетки, культивированные в спинномозговой жидкости, находятся в состоянии покоя и отличаются низкой скоростью пролиферации. На это указали данные секвенирования РНК единичных клеток (scRNA-seq), в которых авторы проанализировали экспрессию регуляторов клеточного цикла, а также окрашивание клеток на маркер пролиферации Ki-67. При этом перечисленные выше эффекты зависели от длительности воздействия факторов СМЖ на клетки.

Данные scRNA-seq показали, что уже трехдневное культивирование глиобластомы в СМЖ смещает фенотип клеток в сторону мезенхимального — это обуславливает более высокую злокачественность. Анализ дифференциальной экспрессии и онтологии генов указал на потенциальные терапевтические мишени, участвующие в формировании резистентности. Среди них — гены, вовлеченные в процессы роста, пролиферации и миграции клеток (CSRP2, GAP43, MGP и SLC3A2), ответа на внеклеточные стимулы, регуляции метаболизма (MTHFD2, PHGDH и PSAT1) и механизмов программируемой клеточной гибели. Большинство выявленных генов ассоциированы с несколькими перечисленными биологическими путями одновременно. Среди этих генов внимание ученых привлек, в частности, NUPR1. Уже было показано, что экспрессия этого фактора транскрипции повышается под действием химиотерапевтических препаратов, и авторы исследовали его влияние на формирование резистентности глиобластомы к терапии.

Из литературных данных известно, что клинически одобренный нейролептик трифлуоперазин (ТФП) ингибирует NUPR1. Ученые обработали им клетки глиобластомы и обнаружили, что однократная 24-часовая инкубация с препаратом элиминировала более 25% опухолевых клеток. При этом культивированные СМЖ клетки глиобластомы, где экспрессия NUPR1 повышена, оказались более чувствительными к препарату, чем контрольные. Также авторы показали, что добавление 10 мкМ ТФП к комбинации ТМЗ (100 мкМ) с лучевой терапией статистически достоверно повышает чувствительность глиобластомы к терапии.

Полученные результаты могут повысить эффективность лечения глиобластомы и тем самым увеличить продолжительность жизни большого числа молодых пациентов. Однако, как отмечают сами авторы, необходимы дальнейшие исследования комбинированной терапии, включающей трифлуоперазин, в частности, из-за взаимодействия препарата с дофаминовыми рецепторами.

Разработан гидрогель для уничтожения остатков глиобластомы после хирургического вмешательства