Разработан гидрогель для уничтожения остатков глиобластомы после хирургического вмешательства

Исследователи из Китая и США модифицировали макрофаги в мозге, чтобы они боролись с рецидивом глиобластомы. В операционную полость помещают гидрогель с наночастицами, несущими плазмиды с последовательностью химерного рецептора антигена опухоли. Макрофаги, поглотившие наночастицы, распознают оставшиеся опухолевые клетки, фагоцитируют их и запускают адаптивный иммунный ответ.

Модель молекулы CD47 — рецептора, который отводит иммунный ответ от опухоли.

Credit:  molekuul | 123rf.com

Хирургическое удаление глиобластомы обычно обеспечивает только временную ремиссию, несмотря на последующую химиотерапию. Практически у всех пациентов, успешно перенесших удаление глиобластомы, происходит рецидив, так как в операционной полости остаются стволовые клетки опухоли. Исследователи из Китая и США предложили решение этой проблемы. Они создали специальный гидрогель с наночастицами, который вводится после операции и позволяет in situ получить макрофаги с химерными рецепторами антигена (CAR-макрофаги). Модифицированные макрофаги уничтожают остатки опухоли и снижают вероятность рецидива. Статья с описанием метода опубликована в Science Translational Medicine.

Маркером стволовых клеток глиобластомы считается поверхностный гликопротеин CD133. Авторы работы проанализировали данные и базы профилей генной экспрессии GEPIA и показали, что чем выше уровень экспрессии CD133 в клетках глиобластомы, тем ниже выживаемость пациентов. Таким образом, CD133 подходит на роль антигена для создания химерного антигенного рецептора (CAR), ген которого можно было бы вводить в иммунные клетки для их перепрограммирования на уничтожение стволовых клеток глиобластомы.

Исследователи создали химерные молекулы, состоящие из гидрофильных пептидов, последовательность которых соответствует сигналу ядерной локализации, и гидрофобных остатков пальмитиновой кислоты. В растворе эти химеры самособирались в наномицеллы гидрофобными хвостами внутрь. Наномицеллы загружали отрицательно заряженной плазмидой, кодирующей ген CAR против CD133. Плазмида связывалась с пептидами на поверхности мицеллы за счет электростатических сил. Дополнительно наномицеллы покрывали модифицированным декстраном, чтобы их мог распознать рецептор CD206 на поверхности макрофагов нервной ткани (клеток микроглии). Полученные наночастицы помещали в пептидный гидрогель, имитирующий внеклеточный матрикс мозга. Согласно концепции ученых, макрофаг должен поглотить наночастицу, после чего плазмида с геном CAR попадет в его ядро и модифицирует геном. CAR-макрофаг распознает клетку глиобластомы, фагоцитирует ее и презентирует антиген T-клетке, после чего запустится адаптивный противоопухолевый ответ.

Авторы работы подтвердили in vitro, что макрофаги действительно эффективно фагоцитируют наночастицы с плазмидой и превращаются в CAR-макрофаги. Эффективность новой терапии проверили на мышиной модели глиомы. Рост опухоли индуцировали, вводя мышам в мозг глиомные клетки линии GL261. Через 12 дней в опухоль делали инъекцию одного из вариантов препарата: пустые наночастицы; наночастицы с CAR-плазмидой; антитело к рецептору CD47, стимулирующее фагоцитоз злокачественных клеток, или комбинацию CAR-наночастиц с антителом. Наибольшую эффективность, продемонстрировала комбинация CAR-наночастиц с антителом к CD47. У мышей, получивших комбинированную терапию, регрессия опухоли была наиболее выраженной. Анализ их мозга подтвердил присутствие T-лимфоцитов, специфичных к опухолевым клеткам.

На следующем этапе ученые индуцировали у мышей опухоль, затем удалили ее и ввели в операционную полость гидрогель с CAR-наночастицами и/или антителом к CD47. Как и в предыдущем эксперименте, наиболее эффективным было комбинированное лечение — оно уничтожало оставшиеся клетки опухоли и предотвращало рецидив. Все мыши, получившие его, были живы на 120 день после подсадки глиомных клеток. Средняя выживаемость контрольных мышей, не получивших терапии, составила всего 36,8 дней.

Авторы считают, что предложенный ими метод может лечь в основу новых стратегий борьбы с рецидивирующими заболеваниями.

Ранее другая команда предложила профилактировать рецидив глиобластомы с помощью гидрогеля, содержащего терапевтические стволовые клетки.

Источник

Chen Chen, et al. Intracavity generation of glioma stem cell–specific CAR macrophages primes locoregional immunity for postoperative glioblastoma therapy // Science Translational Medicine, Published 3 August 2022, Volume 14, Issue 656, DOI: 10.1126/scitranslmed.abn1128

Добавить в избранное

Вам будет интересно