Нейтрализация TNF-α смягчает побочные эффекты иммунотерапии рака у мышей

Токсичность иммунотерапии рака для печени вызвана реакцией нейтрофилов, вырабатывающих фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α). Нейтрализация TNF-α не влияет на эффективность терапии, но предотвращает потерю массы тела и некроз тканей печени у мышей.

Изображение:
Желтым окрашены клетки Купфера, синим — кровеносные сосуды

© UNIGE - Mikaël Pittet | Пресс-релиз

Иммунотерапия — это новое слово в лечении рака, однако побочные эффекты, повреждающие здоровые ткани, могут быть серьезной помехой лечению. Не до конца ясно, различаются ли механизмы, лежащие в основе противоопухолевого ответа и побочных реакций. Ученые из Женевского университета (Швейцария) и Гарвардской медицинской школы (США) показали на мышиной модели причину токсичности иммунотерапии для печени. Они подавили токсичность, сохранив при этом терапевтический эффект.

Исследователи использовали агонист миелоидных клеток анти-CD40 (aCD40), активирующий Т-хелперы-1 (TH1), на мышиных моделях рака. Они показали, что aCD40 повышает уровень цитокина интерферона гамма (IFN-γ), который, в свою очередь, активирует клетки Купфера, резидентные макрофаги печени. Они начинают продуцировать другой цитокин — интерлейкин 12 (IL-12). Сами по себе IL-12 и IFN-g не токсичны, однако они вызывают нейтрофильный ответ, повреждающий здоровые ткани. Нейтрофилы в печени экспрессируют еще один цитокин — фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), играющий важную роль в развитии токсичности.

Также авторы определили, что другие иммунотерапевтические препараты, активирующие TH1, запускают те же воспалительные пути в здоровых тканях.

Бóльшая часть инфильтрирующих опухоль клеток, которые продуцируют IL-12, — это дендритные клетки. Исследователи выяснили, что они отвечают только за противоопухолевый эффект и не опосредуют токсичность для здоровых тканей. Ингибирование их активности у мышей приводило к потере эффективности терапии, однако токсичность для организма сохранялась.

Нейтрализация TNF-α устранила некоторые побочные эффекты иммунотерапии у мышей: предотвратила потерю массы тела и некроз тканей печени. Ингибиторы TNF-α уже используются для лечения артрита и некоторых других заболеваний и, возможно, могут быть полезны при иммунотерапии рака.

«Кроме того, подавление нейтрофилов могло бы быть более эффективным способом борьбы с раком: помимо запуска токсического ответа, некоторые из этих клеток также способствуют росту опухоли. Таким образом, контролируя их, мы могли бы получить двойной положительный эффект», — заключает один из авторов исследования Микаэль Питте, профессор Гарвардской медицинской школы.

Источники

Siwicki M., et al. // Resident Kupffer cells and neutrophils drive liver toxicity in cancer immunotherapy // Science Immunology, published July 2, 2021, DOI: 10.1126/sciimmunol.abi7083

Цитата по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно