Ноцицептивные нейроны стимулируют рост и метастазирование опухолей желудка

Опухоли центральной нервной системы напрямую контактируют с нейронами при помощи электрических и химических сигналов. Так, между глиомами и нейронами образуются полноценные синапсы. В то же время контакты опухолей других органов с нейронами изучены хуже. Более десяти лет назад ученые из Медицинского центра Колумбийского университета (США) обнаружили, что повреждение блуждающего нерва значительно замедляет рост опухоли и повышает выживаемость среди мышей с раком желудка. Авторы нового исследования, проведенного под руководством той же группы ученых, определили, какую роль играют чувствительные нейроны и их аксоны, передающие сигналы от органа в мозг, в формировании опухолей желудка.

Авторы изучили иннервацию желудка у четырех мышиных моделей рака желудка. В отличие от свободного от новообразований желудка контролей, в опухоли прорастали чувствительные к боли (ноцицептивные) нейроны, продуцирующие пептид CGRP. При введении красителя в стенки желудка он обнаруживался в нейронах узла шейного отдела блуждающего нерва и спинномозговых ганглиев на уровне 7–13 грудных позвонков. Иннервацию опухоли стимулировал фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF), выделяемый раковыми клетками. Подавление сигнального пути NGF-TRK (где TRK — рецептор NGF) сокращало число аксонов в микроокружении опухоли. Под влиянием NGF содержание CGRP и его кодирующего транскрипта возрастало в опухоли, а также в иннервирующих желудок ганглиях. В раковых клетках значительно возрастала экспрессия гена RAMP1: кодируемые им и геном CALCRL белки образуют рецептор CGRP.

Болевые нейроны формировали тесные связи с раковыми клетками, что подтвердили эксперименты по кокультивированию нейронов и опухолевых сфероидов — трехмерной in vitro модели рака. Оптогенетическая активация раковых клеток вызывала кальциевые токи в нейронах, а хемогенетическая активация нейронов — в раковых клетках, что указывало на обмен сигналами между ними. Изображения, полученные при помощи электронной микроскопии, не подтвердили формирование cинапсов между нейронами и опухолевыми клетками, как это характерно для глиом. Вероятно, клетки взаимодействовали посредством более медленного паракринного механизма. Так, опухоль выделяла небольшие возбуждающие молекулы, такие как глутамат и аденозин. Ноцицептивные нейроны, в свою очередь, выделяли CGRP: связываясь с комплексом CALCRL–RAMP1 на раковых клетках, он запускал сигнальные пути PI3K–AKT и CaMK и таким образом стимулировал деление раковых клеток. Несмотря на отсутствие свидетельств синаптической передачи, в раковых клетках, контактирующих с нейронами, была повышена экспрессия факторов транскрипции NEUROD1 и ASCL1, вовлеченных в нейрональное перепрограммирование, что могло облегчать коммуникацию с нейронами.

Болевые нейроны способствовали не только росту опухоли, но и ее распространению. Так, хемогенетическая активация нейронов in vitro стимулировала миграцию раковых клеток вдоль нервных волокон, а в животной модели провоцировала метастазирование в печень и лимфатические узлы. Распространение новообразования удалось остановить при помощи антагониста (блокатора) CGRP римегепанта, препарата для лечения мигрени.

Результаты, полученные на мышиных моделях, согласовывались с исследованием человеческих образцов. Так, опухолевые ткани содержали больше аксонов CGRP+ нейронов по сравнению с нормальными. Высокая экспрессия белков RAMP1 и CALCRL коррелировала с плохим прогнозом у пациентов с раком желудка.

Таким образом, между новообразованием желудка и чувствительными к боли нейронами устанавливается функциональная связь, которая может выступить в качестве мишени для терапии. Исследователи предложили использовать лекарства от неврологических заболеваний для борьбы с раком.

Нейротоксин против рака поджелудочной железы