Новая мишень для лечения глиобластомы — циркадные часы в стволовых клетках

Найдена новая мишень для таргетной терапии глиобластомы, самой опасной разновидности опухоли мозга. Она почти всегда приводит к летальному исходу, средний срок жизни при глиобластоме составляет всего 15 месяцев. Коварство опухоли в том, что она прорастает в окружающую ткань мозга, и, таким образом, ее невозможно удалить: даже после операции, облучения и химиотерапии она возобновляет рост из оставшихся клеток.

Авторы исследования, которое опубликовано в журнале Cancer Discovery, нашли уязвимое место глиобластомы. Это содержащиеся в ней стволовые клетки, которые дифференцируются в клетки опухоли. Оказалось, что стволовые клетки глиобластомы подчиняются циркадным ритмам. Они находятся под воздействием белков BMAL1 и CLOCK — продуктов циркадных генов Bmal1 и Clock, которые фактически управляют ростом и делением клеток. Снижение уровня BMAL1 и CLOCK в стволовых клетках глиобластомы тормозило цикл деления клеток и приводило к апоптозу.

Исследователи не случайно обратили внимание на циркадные ритмы, так как один из руководителей этой работы — Стив Кэй, профессор Университета Южной Калифорнии, — специалист в хронобиологии, автор метода для мониторинга суточной экспрессии генов и изучения работы циркадных генов. На основании многочисленных работ возникло предположение, что нарушение циркадных ритмов может провоцировать развитие раковых опухолей.

Изучив биологические часы стволовых клеток глиобластомы в лаборатории, Стив Кэй обнаружил, что эти часы «спешат». Факторы BMAL1 и CLOCK воздействовали на метаболические гены. В результате клеточный метаболизм ускорялся, что делало клетки глиобластомы более живучими и стимулировало их размножение. Снижение содержания циркадных белков в клетках глиобластомы существенно замедляло метаболизм.

В коллаборации с биотехнологической компанией Synchronicity Pharma ученые нашли два вещества, снижающие содержание белков BMAL1 и CLOCK в стволовых клетках глиобластомы. В результате клетки резко замедляли свой рост и в конце концов погибали. Поскольку эти вещества были низкомолекулярными, они проникали в мозг, минуя гемато-энцефалический барьер, что исследователи проверили на мышах.

На следующем этапе ученые протестировали лекарства на мышиной модели глиобластомы. Эксперименты показали, что совместное введение этих веществ уменьшило размер опухоли, и подопытные мыши жили дольше, чем без лечения.

«Этот подход может стать основой для разработки нового метода лечения глиобластомы, — говорит Стив Кэй. — В самом ближайшем будущем мы собираемся провести больше исследований на животных и посмотреть, как новый метод работает в сравнении со стандартным лечением».