Новая защитная функция астроцитов при болезни Гентингтона
Долгое время считалось, что реактивные астроциты — подгруппа астроцитов с характерными морфологическими и функциональными изменениями, возникшими в ответ на патологические состояния окружающих тканей — ухудшают симптомы при болезни Гентингтона. Однако французские ученые показали на мышиных моделях, что реактивные астроциты снижают количество и размеры скоплений мутантного гентингтина и повышают выживаемость нейронов полосатых тел. При этом в астроцитах активируется сигнальный путь JAK2-STAT3.
Астроцит (зеленый) окружен нейронами (фиолетовые) со скоплениями мутантного гентингтина (белые)
Credit:
© Laurene Abjean |
Пресс-релиз
Болезнь Гентингтона затрагивает не только нейроны, но и глиальные клетки, в частности, астроциты. Так, в астроцитах нарушается захват глутамата, изменяется калиевый баланс, сокращается синтез трофических факторов, антиоксидантов, экзосом и веществ, передающих сигналы между глиальными клетками (глиотрансмиттеров). Авторы новой работы, опубликованной в журнале Brain, показали, что астроциты, локализованные скорлупе, препятствуют образованию скоплений мутантного гентингтина и другим дегенеративным изменениям в центральной нервной системе благодаря активации сигнального пути JAK2-STAT3.
Исследователи произвели иммуноокрашивание скорлупы пациентов с болезнью Гентингтона и контролей. У пациентов STAT3 экспрессировался на более высоком уровне. Многие клетки, выявленные с помощью такого окрашивания, относились к числу реактивных астроцитов.
Для выяснения функционального значения активации STAT3 в астроцитах ученые стимулировали активность сигнального пути JAK2-STAT3 с помощью вирусных векторов, таргетирующих астроциты. Для этого они вводили конститутивно активную форму JAK2 модельным мышам, имеющим развернутую клиническую картину болезни Гентингтона.
Введение дополнительного JAK2 в астроциты активировало STAT3, после чего астроциты принимали реактивную форму, для которой характерны оверэкспрессия белка промежуточных филаментов GFAP и гипертрофия сомы. При этом количество и размер скоплений мутантного гентингтина в нервной ткани снижались. Подавление активности пути JAK2-STAT3 оказывало обратный эффект: астроциты не активировались, число и размер скоплений гентингтина в нервной ткани увеличивались.
Активация пути JAK2-STAT3 также предотвращала отмирание нейронов полосатых тел. При болезни Гентингтона в нейронах этой области мозга снижается экспрессия гена Ppp1r1b, кодирующего важный для работы полосатых тел белок DARPP32. Введение дополнительного JAK2 возвращало экспрессию Ppp1r1b в норму, кроме того, уровень глутамата в полосатых телах, пониженный при болезни Гентингтона, повышался до нормальных значений. Наконец, активация JAK2-STAT3 положительно сказывалась на выживаемости нейронов полосатых тел.
Введение дополнительного JAK2 приводило к активации в астроцитах генов, ответственных за протеостаз, и повышению экспрессии генов, кодирующих шапероны, благодаря чему увеличивалась способность астроцитов к протеолизу. По словам авторов, их исследование открывает новое направление терапии болезни Гентингтона.
Источник
Laurene Abjean, et al. Reactive astrocytes promote proteostasis in Huntington’s disease through the JAK2-STAT3 pathway // Brain, awac068, DOI: 10.1093/brain/awac068