Новые системы противовирусного иммунитета бактерий похожи на теломеразы эукариот

Cтатья международной группы авторов, опубликованная в Nature, описывает новый иммунный механизм бактерий. Система, получившая название DRT10 (сокращение от Defense-Associated Reverse Transcriptase 10), не разрезает геномы вирусов, а использует обратную транскриптазу (ОТ) — фермент, который синтезирует ДНК на матрице РНК. Исследование также выявляет вероятную эволюционную связь между DRT10 и теломеразой эукариот — ферментом, который восстанавливает теломеры, защитные участки на концах линейных хромосом.

«Это яркий пример того, как фундаментальные исследования могут пролить свет на глубокие вопросы о старении, раке и эволюции жизни, — говорит руководитель исследования Сэмюэл Штернберг из Медицинского колледжа Вагелоса Колумбийского университета (США). — Изучение защиты бактерий от вирусов выявило неожиданную связь с одним из наиболее важных ферментов в биологии человека».

В лаборатории Штернберга исследуют бактериальные ферменты, взаимодействующие с нуклеиновыми кислотами. Исследователей заинтересовала группа ферментов, которой в публикации 2008 года дали оригинальное название unknown group (за ними так и закрепилась аббревиатура UG). Она включала в себя десятки обратных транскриптаз. Эти ферменты интересны с практической точки зрения, поскольку на их основе можно создавать новые инструменты генного редактирования, например, «вписывать» в геном новые участки. Однако не было ясно, для чего их используют сами бактерии.

Обратную транскриптазу DRT10 обнаружил первый автор статьи Стивен Танг, аспирант в лаборатории Штернберга. Вместе с коллегами он установил, что она используется для борьбы с фагами (мутации в этом белке делали кишечную палочку чувствительной к фаговой инфекции) и синтезирует длинный фрагмент ДНК из повторяющихся последовательностей (тандемных повторов), считываемой с РНК-матрицы.

Исследователи сразу заметили, что по механизму действия DRT10 напоминает теломеразу эукариот. (Напомним, что у организмов, имеющих ядро, хромосомы линейные, в отличие от кольцевых хромосом бактерий, и они укорачивались бы в каждом раунде репликации, если бы не теломеры и не ферменты, которые их наращивают.)

 Теломераза удлиняет конец хромосомы, многократно копируя РНК-матрицу. TERC — telomerase RNA component; TERT— telomerase reverse transcriptase. Credit: Int J Mol Sci. 2024. DOI: 10.3390/ijms25158542 | CC BY 4.0

Сходство бактериальной противовирусной системы с теломеразой, в свою очередь, сразу же навело на мысль о возможных клинических применениях DRT10. От длины теломер зависит возможность клетки делиться, их часто упоминают в контексте борьбы со старением. В лаборатории Штернберга уже использовали DRT10 для синтеза повторяющихся участков теломерной ДНК в клетках человека, и сейчас проверяют, повлияет ли это на старение клеток.

Исследователи ставят и более реалистичные цели: создать на основе DRT10 терапевтические конструкции для лечения теломеропатий — заболеваний, вызванных нарушением поддержания длины теломер. Еще одно потенциальное применение в медицине — продление жизни CAR-T-клеток, чтобы они дольше оставались активными и сохраняли противораковые свойства.

Кроме возможной прикладной значимости, у этого открытия есть и фундаментальная значимость. Эволюционные исследования в статье выполнили соавторы с кафедры микробиологии Копенгагенского университета, которые занимаются поиском и классификацией бактериальных противофаговых систем. Как рассказывается в пресс-релизе Колумбийского университета, у них в лаборатории делал доклад Марио Родригес Местре из Копенгагена. Он показал филогенетическое древо обратных транскриптаз, найденных у бактерий и эукариот. Штернберга заинтересовала тонкая линия эукариотических ферментов, попавших в группе бактериальных обратных транскриптаз, и это оказались теломеразы. Можно было предположить, что общие функции DRT10 и теломераз, возникли не независимо — ОТ бактерий и эукариот имели общее эволюционное происхождение.

В новой статье представлена филогения 6734 ОТ, включая теломеразы (для построения их филогенетического древа использовались их домены с ОТ-функциями). Основные ОТ эукариот (их кодируют гены в составе ретротранспозонов) и прокариот расположились на отдельных ветвях. Но что примечательно, в одну кладу попало большинство ОТ бактерий группы UG, включая DRT10, и более 180 гомологичных теломераз эукариот, а также родственные им ОТ из эукариотических ретроэлементов семейства PLE. Следовательно, эти эукариотические транскриптазы имеют более недавнего общего предка с UG, чем с другими семействами эукариотических ОТ.

Можно предположить, что именно у этого общего предка возникла способность синтезировать повторяющиеся участки ДНК, с помощью которой современные эукариотические теломеразы восстанавливают теломеры. Учитывая, что противостояние фагов и их хозяев продолжается миллиарды лет, вероятно, эта древняя ферментативная активность также была связана с противовирусной защитой.

«Вполне возможно, что ферментативные возможности древней системы, подобной DRT10, были частью молекулярного механизма, необходимого для возникновения эукариотической ветви жизни с использованием другой, линейной хромосомной топологии, — говорит Сэмюэл Штернберг. — Я надеюсь, что открытие DRT10 приведет к ценным клиническим достижениям, но для меня это также впечатляющий взгляд в прошлое, на то, как развивалась жизнь».

Миниатюрная CRISPR-Cas12m модулирует активность генов