Новый антибиотик против микобактерий превзошел изониазид

Туберкулез остается самой распространенной причиной смерти среди инфекционных заболеваний во всем мире. В 2017 году, по данным Всемирной организации здравоохранения, зарегистрировано 10 миллионов новых случаев туберкулеза и 1,6 миллиона летальных исходов. Одна из главных проблем в борьбе с этим заболеванием — антибиотикорезистентные штаммы, в частности, устойчивые к изониазиду.

Команда исследователей из США обнаружила высокую эффективность одного из перспективных кандидатов в противотуберкулезные препараты. Этилсульфонилбензодиазаборин, или AN12855, не является пролекарством, в отличие от изониазида, который становится активным в результате реакции, катализируемой ферментом микобактерии KatG, и только потом связывается с другим бактериальным белком — еноил-АСР-редуктазой (InhA). AN12855 сразу связывается с той же мишенью, что уменьшает вероятность развития лекарственной устойчивости.

Для испытания этого вещества ученые использовали новую экспериментальную модель туберкулеза. У человека, страдающего туберкулезом, развивается гранулематозное воспаление; гранулемы — это узелки с центральным некрозом. Гранулемы не имеют сосудов, и в них трудно проникнуть лекарству, и бактерии оказываются защищенными от терапии. Лекарства обычно испытывают на мышиных моделях, но у мышей гранулемы обычно не формируются. Новая модель оказалась более адекватной: у этих мышей после инфекции в легких возникали гранулемы, содержащие микобактерии.

В первой части эксперимента исследователи сравнили эффективность AN12855 и изониазида после 2,4 и 8 недель лечения и параллельно фиксировали показатели резистентности. Животных инфицировали аэрозолем с низкой дозой M. tuberculosis штамма Erdman до выявления симптоматики, а затем вводили изониазид в дозировке 25 мг/кг одной группе и AN12855 (100 мг/кг) — другой. В каждой группе было по 8 животных.

Новый препарат показал большую бактерицидную активность, сильнее снизив количество КОЕ в тканях легких. Доля резистентных бактерий у мышей, получающих изониазид, увеличилась с 0,001% от начала терапии до 29% к концу, при этом резистентные бактерии появились у всех животных. В группе, получавшей AN12855, резистентность возникла только у одной мыши на 8-й неделе лечения, а доля резистентных бактерий составила 0,037%. Исследования генома бактерий показали, что в первом случае причиной резистентности были однонуклеотидные полиморфзмы в гене katG, а во втором — в промоторной области гена, кодирующего InhA, причем, вероятно, все резистентные бактерии происходили от одного клона.

Интересно, что в предыдущих работах на других мышиных моделях изониазид и AN12855 показывали сходную эффективность. Причину проясняет вторая часть работы, которая заключалась в сравнении фармакокинетики препаратов. Авторы разделили мышей на группы через десять недель после инфицирования и провели аналогичную терапию изониазидом и AN12855 в течение семи дней. Затем они сделали анализ образцов некротических поражений, содержимого гранулем и плазмы в области патологии. Выяснилось, что AN12855 проникает в поврежденные легкие и гранулемы на ранней стадии и в значительно большей степени, а также способен селективно сохраняться в пораженных клетках. Все эти результаты говорят о перспективности нового препарата.