Новый класс антибиотиков подавляет транспорт липополисахаридов

С ростом количества антибиотикорезистентных бактериальных штаммов трансплантация, химеотерапия и хирургическое вмешательство становятся все более рискованными. Особенно часто устойчивость к антибиотикам демонстрируют грамотрицательные бактерии. Все меньше вариантов лечения остается у пациентов, пораженных резистентной к карбапенему Acinetobacter baumannii (CRAB). Смертность от инвазивной инфекции CRAB составляет 40–60%. В течение последних 50 лет FDA не одобрило ни одного нового класса антибиотиков против грамотрицательных бактериальных патогенов. В журнале Nature описан новый класс антибиотиков — макроциклические пептиды (MCP) и их представитель зосурабалпин. Показан механизм действия нового антибиотика и его эффективность in vitro и in vivo.

Сначала исследователи провели скрининг 44 985 MCP. Они отобрали вещество RO7036668, подавляющее рост A. baumannii, но не других грамотрицательных бактерий, грамположительных бактерий или дрожжей, а также не обладающее цитотоксичностью. После его химической модификации получили вещество RO7075573, которое в 4–64 раза более эффективно против различных штаммов A. baumannii. Антибактериальная активность RO7075573 была схожей при воздействии на чувствительные и резистентные к антибиотикам штаммы A. baumannii. Авторы предположили, что MCP действует на новую цель.

Подкожное введение RO7075573 мышам спустя 1 или 5 часов после заражения CRAB защитило их от сепсиса. Бактериальная нагрузка снижалась пропорционально дозе. Тем не менее, при внутривенном введении крысам вещество плохо переносилось, были случаи гибели животных. После введения быстро снижались уровни липидов, таких как холестерин, триглицериды и липопротеины высокой плотности (более 40%). Образовывались агрегаты из везикул липопротеинов высокой и низкой плотности через неизвестный механизм. MCP второго поколения, такие как зосурабалпин, переносились намного лучше.

Чтобы выяснить механизм действия зосурабалпина, авторы получили устойчивые штаммы A. baumannii. Мутации, ассоциированные с резистентностью, находились в генах транспорта и биосинтеза липополисахаридов. Так, 28 мутаций идентифицировали в гене, кодирующем LptF, а две — в кодирующем LptG. Эти два белка входят в комплекс грамотрицательных бактерий LptB2FGC, часть системы транспорта липополисахаридов. Дальнейшие опыты подтвердили, что зосурабалпин воздействовал на комплекс LptB2FGC внутренней мембраны и блокировал транспорт липополисахаридов. Мутации, связанные с резистентностью, также возникали в генах lpxM (кодирует фермент синтеза липида А), а также adeS и adeR.

Эффективность зосурабалпина оценили с помощью 129 клинических изолятов A. baumannii. В большинстве своем эти изоляты были резистентными. Препарат подавлял рост изолятов.

Фармакокинетику оценили на мышах при однократном и многократном введении. У зосурабалпина не выявили нецелевого воздействия на панели из 50 рецепторов, также он не взаимодействовал с системой цитохрома P450. У мышиной модели пневмонии препарат снизил бактериальную нагрузку, как и у других моделей заражения.

Таким образом, MCP — класс антибиотиков, эффективный против CRAB и других резистентных Acinetobacter. Оптимизировав физико-химические свойства, авторы получили кандидатный препарат зосурабалпин, эффективность которого подтвердили in vitro и in vivo. Начались клинические испытания препарата. Подробнее механизм его действия рассмотрен во второй статье, опубликованной в Nature. Этот класс антибиотиков потенциально может таргетировать транспортные системы других грамотрицательных бактерий.

Из ранее не культивируемой бактерии выделен новый антибиотик