Новый механизм распространения инфекции при криптококковом менингите

Международная группа исследователей изучала на мальках рыбок данио, как патогенный грибок Cryptococcus neoformans распространяется в ткани и почему при криптококковом менингите часто оказываются повреждены сосуды. Клетки C. neoformans застревают в маленьких сосудах мозга и пролиферируют. Сосуды расширяются, давление нарастает, в какой-то момент сосуды лопаются, и грибок выходит в окружающие ткани.

Изображение

Сосуды мозга (розовые) и окружающие ткани, зараженные C. neoformans (зеленые)

Credit:

University of Sheffield | Пресс-релиз

Менингиты часто сопровождаются повреждением сосудов. При криптококковом менингите, вызываемом патогенным грибком Cryptococcus neoformans, это происходит у 30% пациентов. Однако физиологическая причина этих нарушений не до конца понятна, как и механизм распространения патогенов в мозг. Международная группа ученых использовала мальков рыбки данио чтобы проследить, как C. neoformans ведет себя в сосудах. На рыбках данио инфекцию можно визуализировать in vivo в течение продолжительного времени.

При введении небольшого количества C. neoformans (около 25 CFU) в кровоток рыбки данио одиночные клетки грибка застревают в сосудах, очень часто — в узких сосудах мозга. Этот феномен ранее уже демонстрировали на мышах, чьи сосуды мозга имеют схожий диаметр.

Через некоторое время на местах застрявших клеток образуются массы. После этого они уже не перемещаются по сосуду. Кровь также уже не может преодолеть эту преграду. Массы заключены в полисахаридные оболочки. Они формируются довольно быстро и со временем увеличиваются в размере.

Авторы предположили, что инфекция происходит в результате клональной экспансии единичных клеток. В таком случае выживание и пролиферация единичных клеток — это «бутылочное горлышко» для инфекции. Для проверки этого утверждения рыбок заражали двумя линиями криптококков, меченых GFP и mCherry, в соотношении 1:1 и 5:1. Во всех случаях через семь дней после заражения в тканях рыбок наблюдали грибки, меченные GFP, mCherry, а также обеими метками. Таким образом, сомнительно, что инфекция вызвана одной клеткой. Более того, изначальное соотношение различных штаммов C. neoformans не влияло на конечное.

Исследователи предположили, что инфекцию вызывают несколько штаммов C. neoformans, образующих массы. Анализ подтвердил, что селекция криптококковых популяций происходит на стадии формирования масс до финального распространения инфекции. Число масс коррелировало со скоростью протекания инфекции.

Сосуды, содержащие криптококки, были значительно шире нормы. Разница проявлялась уже через два часа после заражения, после чего нарастала, что говорит о росте криптококковых масс. Введение инертных частиц схожего с клетками размера не приводило к образованию больших масс. При этом число заблокированных сосудов и их ширина не зависели от физических свойств клеток, но зависели от их размеров.

Нарастание масс со временем приходит к проникновению патогенов в окружающие ткани. При этом наблюдают повреждение сосудов. Авторы подтвердили, что разрастание масс приводит к нарастанию давления, после чего сосуд разрывается, а грибки выходят в окружающие ткани. Они также выявили признаки транзцитоза, так что разрыв сосудов — не единственный путь распространения инфекции.

Источник

Gibson J.F., et al. Blood vessel occlusion by Cryptococcus neoformans is a mechanism for haemorrhagic dissemination of infection // PLoS Pathogens (2022), published April 21, 2022, DOI: 10.1371/journal.ppat.1010389

Добавить в избранное

Вам будет интересно