Об открытии гематоэнцефалического барьера под действием ультразвука сообщают колебания микропузырьков

Журнал Device издательства Cell Press опубликовал статью о методе, который может обеспечить мониторинг и стандартизацию необычного инструментального подхода, облегчающего проникновение лекарства в мозг с помощью микропузырьков и ультразвука.

Клетки эндотелия сосудов мозга, соединенные плотными межклеточными контактами, образуют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Он препятствует проникновению клеток иммунной системы в головной мозг и делает его недоступным для них (такие органы называют иммунопривилегированными). ГЭБ также остается основным препятствием для адресной доставки лекарственных препаратов в головной мозг, например, при онкозаболеваниях. Однако для временного открытия ГЭБ можно использовать сфокусированный ультразвук и циркулирующие микропузырьки (microbubble-enhanced focused ultrasound, MB-FUS).

В кровь пациента вводят лекарство и микропузырьки — сферы размером в несколько микрометров, состоящие из газового ядра и липидной оболочки, — а затем воздействуют на ткани мозга импульсами ультразвука. В некоторых вариантах этого подхода источник УЗ имплантировали в окно черепа, в других он находился снаружи (транскраниальное воздействие). Колебания и кавитация, то есть схлопывание пузырьков в участке, на который воздействует УЗ, локально повышают проницаемость ГЭБ. Различные устройства для MB-FUS сейчас уже проходят клинические испытания, и крайне важно разработать методы контроля и стандартизации, которые давали информацию об эффекте воздействия УЗ в каждом конкретном случае.

Сотрудники Медицинского факультета Мэрилендского университета (Балтимор), Медицинского центра Бригам-энд-Уимен (Бостон) и других научных центров США и Канады предлагают оценивать «дозу» УЗ, необходимую для открытия ГЭБ, с помощью мониторинга акустической эмиссии, возникающей при колебании пузырьков.

Процедура проводится внутри МРТ-сканера. Устройство для генерации и фокусировки ультразвука Exablate Neuro Model 4000 Type II представляет собой полусферический «шлем», в который помещается голова пациента. Он состоит из 1024 независимых динамиков, совместная работа которых позволяет создавать и менять фокус без перемещения самой конструкции. Каждый из 1024 элементов излучает ультразвуковую волну с собственной задержкой по времени; алгоритм рассчитывает эти задержки, чтобы звуковые волны от всех элементов складывались, усиливая друг друга, в определенной области мозга.

 Credit: Device (2025). DOI:  10.1038/s43587-025-00940-z |  CC-BY-NC-ND

Восемь элементов устройства работают в режиме пассивных кавитационных детекторов, то есть не излучали, а только улавливали звук, издаваемый колеблющимися микропузырьками, которые действовали как механические усилители. Микропузырьки вводили внутривенно, и за счет малого размера (1–4 мкм) они могли циркулировать по мельчайшим капиллярам мозга. Когда ультразвуковой луч попадает на микропузырек, находящийся в капилляре ГЭБ, он вызывает его высокоскоростные колебания. Созданные ими механические силы (микроструи и напряжения сдвига) растягивают клетки эндотелия, при этом ослабляются плотные контакты, и между клетками на время возникают «щели», через которые лекарства могут проникнуть из крови в ткань мозга. Правильно подобранные параметры ультразвука позволяют пузырькам колебаться стабильно, а не схлопываться мгновенно, что могло бы повредить сосуды.

Микропузырьки не только поглощают энергию ультразвука, но и излучают звуковые волны на частоте субгармоник (половина частоты воздействующего ультразвука). Система настроена на детектирование именно этих частот, поскольку они наиболее тесно коррелируют с безопасными стабильными колебаниями пузырьков. Она суммирует принятые сигналы, вычисляя дозу акустических эмиссий (AED) — количественную меру общей активности микропузырьков. На основе значения AED замкнутый контур (CFL) автоматически повышает или понижает мощность каждого последующего импульса, чтобы достичь заданной оператором дозы. При малой активности пузырьков (AED низкий) мощность увеличивается; при высокой (AED высокий) — уменьшается. Таким образом, появляется возможность безопасно, точно и воспроизводимо «вскрыть» ГЭБ.

Авторы проанализировали данные 972 сеансов акустической эмиссии 23 пациентов с высокозлокачественными глиомами. Измерение АED проводилось с помощью восьми пассивных детекторов кавитации, входящие в систему Exablate Neuro. Это давало возможность постоянно «слушать» звуки от микропузырьков в реальном времени и автоматически регулировать мощность.

Многоуровневый регрессионный анализ показал, что на открытие ГЭБ не влияют такие факторы, как SDR (плотность кости черепа, рассчитанная как отношение значений плотности губчатой и компактной костей), медианная мощность ультразвука, длительность воздействия. Это подтверждает, что AED — наилучший независимый показатель для прогнозирования степени открытия ГЭБ.

При помощи B-Spline регрессии авторы показали, что связь между АED и открытием ГЭБ нелинейна, и определили оптимальную дозу ультразвука. Наибольшая эффективность наблюдалась в диапазоне от 0,5 до 1,6 a.u.

АED может стать универсальной метрикой для сравнения результатов процедур, выполненных на разных устройствах и в различных условиях. Помимо этого, предложенная методология позволит медикам наблюдать за ходом лечения и выбирать наилучшие подходы для преодоления ГЭБ и локализованной доставки лекарств в мозг. В данной работе представлено первое подробное техническое описание дозирования акустической эмиссии с помощью направленного сфокусированного ультразвука, что может способствовать внедрению метода в клиническую практику.

«Вскрытие» гематоэнцефалического барьера ультразвуком облегчает доставку цитостатика к опухоли