Обнаружен новый ген, отвечающий за клеточное старение

Одним из отличительных признаков старения в настоящее время считается клеточное старение — перманентное прекращение клеточного роста. Накопление неделящихся клеток в тканях вызывает признаки естественного старения и вносят вклад в формирование возрастных болезней. Чтобы замедлить клеточное старение, необходимо понимание его генетических и эпигенетических механизмов. Пока известно лишь несколько генов, связанных с этим процессом у человека. Китайские ученые провели геномный скрининг, основанный на технологии CRISPR-Cas, и нашли новый ген, ассоциированный с клеточным старением.

Авторы работы, опубликованной в Science Translational Medicine, использовали для этого библиотеку из более чем 120 000 уникальных гидовых РНК, направленных на 19 000 кодирующих белки генов. Скрининг при помощи лентивирусного вектора провели на мезенхимальных стволовых клетках, несущих патогенные мутации, которые вызывают синдром прогерии Вернера.

Через четыре недели после лентивирусной трансдукции в культуре появились «помолодевшие» клеточные клоны, которые избежали преждевременного старения. Со временем такие клоны стали доминантными. Секвенирование показало, что в помолодевших клетках присутствовали как гидовые РНК к уже известным генам клеточного старения, так и к нескольким новым. Подобный скрининг провели и на клетках с синдромом прогерии Хатчинсона — Гилфорда. В итоге внимание исследователей привлек ген KAT7, кодирующий гистоновую ацетилтрансферазу.

Уменьшение количества KAT7 в клетках повышало их пролиферативный потенциал. При этом пересадка клеток с отсутствующим KAT7 иммунодефицитным мышам не приводило к образованию опухолей. Потеря KAT7 восстановила морфологию клеточного ядра и смягчила эффект дизорганизации ламинов в клетках с синдромом прогерии. Сверхэкспрессия гена KAT7, наоборот, вызывала классические признаки клеточного старения в молодых клетках. Также авторы работы установили, что KAT7 влияет на экспрессию ингибитора киназы p15^INK4b, который, в свою очередь, ускоряет клеточное старение.

Затем исследователи продемонстрировали на мышиных моделяхвозможности генной терапии, направленной на KAT7. Они создали лентивирусные векторы с гидовыми РНК, нацеленными на Kat7, и ввели внутривенно мышам в возрасте 20 месяцев. Спустя шесть месяцев ученые оценили физиологические параметры животных и отметили улучшение внешнего вида, силы лапок, поведенческой реакции на тревогу и, главное, увеличение продолжительности жизни. При этом анализ тканей показал, что геномная ДНК в локусе Kat7 была особенно таргетирована в клетках печени. Продление жизни наблюдалось не только при естественном старении, но и на мышиной модели прогерии.

Исследователи отмечают, что их работа подтверждает полезность полногеномных скринингов на основе технологии CRISPR-Cas9 в качестве инновационных инструментов для обнаружения новых генов — модуляторов клеточного старения. Авторы подчеркивают, однако, что у их работы есть ограничения: скрининг был проведен для одного типа клеток, и только для двух типов клеток показано влияние гена KAT7. Поскольку механизм старения сильно зависит от типа клеток, необходимо дальнейшее исследование последствий подавления этого гена в разных типах клеток и различных органах.