Обнаружены новые гены, мутации в которых ассоциированы с биполярным расстройством

Биполярное аффективное расстройство (БАР) характеризется чередованием эпизодов мании и депрессии. Оно встречается примерно у 2% населения и является одной из ведущих причин инвалидизации пациентов с психиатрическими патологиями.

Наследуемость БАР достигает 60–85%. При этом исследования выявляют прежде всего распространенные генетические варианты, которые раскрывают не все механизмы развития заболевания. Ученые из исландской компании DeCODE genetics, которая исследует  геномы жителей Исландии, и их коллеги решили сосредоточиться на более редких мутациях, которые могут стоять за конкретными механизмами патогенеза БАР. Результаты опубликованы в журнале Nature Genetics

Исследователи проанализировали данные полногеномного секвенирования (WGS) 4197 пациентов c БАР из Исландии, 1881 пациента с БАР из базы UK Biobank, а также для метаанализа были взяты экзомные данные 13 933 случаев БАР из базы BipEx. Для сравнения использовались геномные данные более 600 000 человек без этого диагноза. В отличие от традиционных GWAS, изучающих распространенные генетические варианты, в этой работе особое внимание уделялось редким loss-of-function (LOF) мутациям, которые полностью нарушают функцию генов и встречаются менее чем у 0,02% населения.

Редкие loss-of-function (LOF) варианты в генах HECTD2 и AKAP11 значительно чаще встречались у пациентов с биполярным аффективным расстройством. В метаанализе отношения шансов (OR) составили 9,1 и 11,8 соответственно, то есть при диагнозе БАР эти мутации обнаруживались в 9 или 12 раз чаще.

Авторы выдвинули предположения по поводу функциональной роли продуктов этих генов в патогенезе. HECTD2 кодирует E3-убиквитинлигазу, которая маркирует белок PIAS1 убиквитиновыми метками, направляя его на протеасомную деградацию. Для этого также необходимо фосфорилирование PIAS1 ферментом GSK3β (гликогенсинтазкиназой-3β). PIAS1, в свою очередь, является важным транскрипционным фактором множества клеточных путей, например, STAT1, p53, NF-κB и стероидной сигнализации. Кроме того, PIAS1 участвует в сумоилировании, то есть модификации с помощью малых убиквитинподобных белков (SUMO, Small Ubiquitin-like Modifier) таких белков, как CREB1, FOXP2 и глутаматные рецепторы.

CREB1 — транскрипционный фактор, влияющий на нейропластичность и память; сумоилирование приводит к его подавлению и ухудшению когнитивных функций. FOXP2 — транскрипционный фактор, связанный с развитием речи и социального поведения, и его сумоилирование также может влиять на когнитивные и коммуникативные функции. Таким образом, нефункциональный из-за мутации HECTD2 не экспрессирует белок, разрушающий PIAS1, что вызывает излишнее сумоилирование транскрипционных факторов и подавление адаптации нейронов. Это согласуется с результатами оценки фактора общего интеллекта (g-factor) участников. Данные были доступны лишь для части выборки, однако носители мутаций в HECTD2 независимо от наличия или отсутствия диагноза БАР демонстрировали небольшое, но статистически значимое снижение когнитивных функций.

Второй ген, AKAP11, кодирует киназный якорный белок, который не только контролирует пространственную организацию протеинкиназы A (PKA), но и напрямую связывает GSK3β, усиливая его ингибирование PKA. Интересно, что ранее для этого гена была показана ассоциация с повышенным риском шизофрении. При этом в тесте когнитивных функций для носителей мутации AKAP11 значимых различий с контролем не обнаружили, что, возможно, связано с малым числом выявленных носителей (12 человек). Все пациенты с БАР, независимо от наличия мутаций, показывали более выраженное снижение когнитивных показателей.

Оба выявленных гена функционально связаны с GSK3β — основной мишенью для солей лития, что объясняет терапевтическую эффективность препаратов этого типа при биполярном расстройстве. Однако у препаратов лития есть серьезные побочные эффекты: нефротоксичность (риск развития хронической болезни почек у 15–20% пациентов при длительном приеме), эндокринные нарушения (гипотиреоз в 30% случаев, гиперпаратиреоз), неврологические осложнения (тремор, когнитивные нарушения). Обнаружение LOF-мутаций в генах HECTD2 и AKAP11 при БАР не только дополняет картину патогенеза заболевания, но и предлагает молекулярные мишени для разработки новых лекарств. Связь биполярного расстройства с GSK3β-путем объясняет механизм действия солей лития и указывает направления для разработки более безопасных терапевтических подходов.