Очистка мозга от бета-амилоидов регулируется циркадными ритмами

Американские ученые описали влияние циркадных ритмов на активность поглощения бета-амилоидов макрофагами периферической крови. Максимальная активность макрофагов наблюдалась при наименьшем уровне выработки ими определенной группы протеогликанов. Расщепление протеогликанов привело к тому, что фагоцитоз бета-амилоидов перестал зависеть от циркадных ритмов.

Credit:
Eraxion | 123rf.com

Циркадные ритмы крайне важны для здоровья человека; их нарушение ассоциировано с развитием диабета, опухолей и болезни Альцгеймера. В течение дня в спинном мозге здоровых людей наблюдается осцилляция уровня бета-амилоида Aβ42, накопление которого у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, приводит к образованию амилоидных бляшек. Бета-амилоиды удаляют клетки микроглии и (на более поздних стадиях развития болезни Альцгеймера) макрофаги периферической крови, активность которых также регулируется циркадными ритмами.

Ученые из центра биотехнологий и междисциплинарных исследований в Политехническом институте Ренсселера (США) исследовали влияние циркадных ритмов на способность макрофагов поглощать Aβ42. Для этого они выделили клетки-предшественники из костного мозга мыши и дифференцировали их в макрофаги периферической крови. Клетки синхронизировали и добавляли в культуральную среду с Aβ42 каждые четыре часа в течение дня.

Анализ траскриптома и протеома макрофагов выявил, что уровни ферментов, ответственных за синтез гепарансульфат- и хондроитинсульфат-протеогликанов, колеблются в течение дня. Осцилляция фагоцитоза Aβ42 была в противофазе с колебаниями уровня протеогликанов. Ученые предположили, что они ингибируют фагоцитоз амилоидов.

Для проверки этой гипотезы авторы добавили ферменты гепариназы для расщепления гепарансульфат-протеогликанов. В присутствии гепариназ осцилляция фагоцитоза Аβ42 останавливалась, при этом активность макрофагов в нижней точке увеличивалась, но общий уровень фагоцитоза не повышался. Это подтвердило то, что гепарансульфат-протеогликаны ингибируют фагоцитоз Aβ42. При этом важный вклад в связывание с Аβ42 вносят сульфатные группы на поверхности макрофагов.

Вероятно, этот эффект связан с тем, что бета-амилоиды Аβ42 агрегируют на поверхности макрофага посредством связывания с протеогликанами. Это, в свою очередь, может ингибировать деградацию Аβ42 протеазами или их эндоцитоз. Авторы предполагают, что, регулируя циркадные ритмы, можно предотвратить появления амилоидных бляшек.

Источник

Clark G.T., et al., Circadian control of heparan sulfate levels times phagocytosis of amyloid beta aggregates // Plos Genetics, published online 10 February, 2022, DOI: 10.1371/journal.pgen.1009994

Добавить в избранное

Вам будет интересно