Один и тот же генетический вариант, полученный от отца или от матери, может давать противоположные эффекты

Международная исследовательская группа разработала статистический метод, который позволяет определить, от какого родителя происходит тот или иной генетический вариант в геноме человека, причем для этого не нужны геномы родителей. Авторы выявили как минимум 30 вариантов с эффектами родительского происхождения (parent-of-origin effect, POE). Статья опубликована в Nature.

При зачатии ребенок получает большинство генов в двух копиях, от отца и от матери. Обычно обе копии гена в клетке регулируются одинаково. Однако активность небольшой подгруппы генов млекопитающих зависит от родительского происхождения: материнский ген может быть включен, а отцовский выключен, или наоборот. Это явление называется геномным импринтингом и определяется метилированием определенных участков (imprinting control regions, ICR). Еще в 1984 году было показано, что эмбрионы мышей, оба хромосомных набора которых получены от одного родителя, не могут нормально развиваться. Получить партеногенетическую мышь, изменив метилирование ICR, удалось лишь недавно. Нарушения геномного импринтинга приводят к серьезным заболеваниям. 

По-видимому, от родительского происхождения зависит фенотипический эффект многих генетических вариантов. Однако изучать такие эффекты у человека сложно, поскольку геномные данные родителей чаще всего недоступны. Это затруднение позволяет обойти статистический метод, предложенный авторами статьи.

Метод использует для определения родительского происхождения вариантов генетические данные «суррогатных родителей» —других родственников человека. Родственников можно найти в биобанке даже при отсутствии генеалогических данных — в предыдущей работе авторы использовали для идентификации родственников по материнской линии Х-хромосому, которую мужчина может получить только от матери. Однако этот подход не позволял использовать данные женщин, что снижало статистическую мощность.

Многоэтапный статистический метод, представленный в новой работе, тоже выявляет общие сегменты ДНК у индивида и его родственника по материнской линии; так как эти сегменты унаследованы от матери, другая хромосома, очевидно, отцовская. Чтобы найти родственников по материнской линии, авторы искали не только общие участки Х-хромосомы у мужчин, но и общие последовательности митохондриальной ДНК, которые передаются только по материнской линии. Сопоставление с геномами родственников позволяет разделить геном человека на гаплотипы посредством статистического межхромосомного фазирования и установить родительское происхождение большинства участков генома.

Этот анализ был успешно выполнен для 109 385 человек, геномные данные которых включены в Британский биобанк (примерно в четыре раза больше, чем в предыдущей работе). Авторы нашли около 30 вариантов, влияние которых зависит от родительского происхождения. Во многих случаях это было влияние на рост или особенности метаболизма. Среди них было 19 вариантов с биполярным эффектом, то есть противоположным в зависимости от того, от отца они унаследованы или от матери. Такие эффекты часто упускают из виду в традиционных GWAS, так как они нейтрализуются у гетерозигот, отмечают авторы.

Многие из этих вариантов находились на хромосоме 11, где локализован большой кластер импринтированных генов, связанных с контролем роста и метаболизма. Один из них (rs10838787) увеличивал риск развития диабета 2 типа на 14% при наследовании от отца, но снижал его на 9% при наследовании от матери.

Исследователи подтвердили 87% обнаруженных ассоциаций, используя данные около 85 000 человек из Эстонского биобанка и 42 000 человек из норвежского когортного исследования «Мать, отец и ребенок».

Руководитель работы Золтан Куталик из Лозаннского университет говорит, что команда была удивлена количеством обнаруженных бинарных вариантов, «и еще более удивительным было то, что все они были связаны с ростом и метаболизмом».

Существует гипотеза «родительского конфликта», согласно которой регуляция определенных генов в зависимости от родительского происхождения связана с эволюционным конфликтом между материнским и отцовским генетическим вкладом. Например, экспрессия отцовских генов может способствовать более быстрому росту плода во время беременности, но это происходит за счет ресурсов матери. Экспрессия материнских генов могла бы иметь обратный эффект: сбережение ресурсов матери, позволяющее ей иметь больше потомков. Многие факты, представленные в статье, согласуются с этой гипотезой.

Авторы предполагают, что наблюдаемые биполярные эффекты родительского происхождения объясняются некими ассоциированными вариантами, влияющими на экспрессию как материнских, так и отцовских генов, и намерены в дальнейшем проверить эту гипотезу.

Новый подход позволит обнаружить больше генов с эффектом родительского происхождения, путем анализа данных больших биобанков, вне зависимости от наличия геномов родителей или генеалогии человека. Однако, отмечает Куталик, результаты необходимо проверить на более масштабных и разнообразных группах. Кроме того, в данном исследовании не оценивалось влияние среды на изучаемые фенотипические эффекты.

Партеногенетическая мышь дала потомство

Из гамет двух самцов вырастили мышей, отредактировав в них локусы импринтинга