Окраску кошки определяет ингибитор сигнального пути Wnt

Формирование паттернов окраски у животных — до сих пор не вполне понятный и очень интригующий процесс. У кошачьих окрасы шерсти особенно разнообразны: четкий пятнистый узор у гепарда, полоски у тигра, всевозможные породы домашних кошек. Получение биологического материала для исследований у диких животных сопряжено с большими сложностями, а вот домашние кошки оказались более доступным объектом.

На кошачьей шкуре могут проявиться «тигровые» либо «мраморные» полосы или пятна; теперь известно, что их форма определяется аллелями гена трансмембранной аминопептидазы Q (Taqpep, известный как локус Tabby в кошачьей хромосоме А1). В формировании узора участвуют также гены Agouti и Edn3. В 2012 году был предложен сценарий их взаимодействия, формирующего темные элементы рисунка на желтом или коричневом фоне — они регулируют синтез того или другого пигмента в растущем волоске (популярный пересказ Натальи Резник в журнале «Химия и жизнь»). Однако признаки будущих полосок и пятен можно увидеть уже в процессе развития волосяных фолликулов, следовательно, некие факторы формируют узор до начала роста волос.

Чтобы определить эти факторы, ученые из Стэнфордского университета, которые принимали участие и в исследовании 2012 года, использовали эмбриональные ткани, полученные при стерилизации бездомных кошек — мера, применяемая с целью сокращения популяции одичавших животных. Кроме того, с согласия хозяев генотипировали породистых кошек.

Окраска, однажды сформировавшись, сохраняется у кошки на всю жизнь. Меняется лишь размер полосок или пятен, но их общий вид сохраняется. Авторы работы пронаблюдали, что дифференцировка клеток эпидермиса эмбриона кошки, которые потом станут областями с разной окраской, начинается с формирования участков толстого и тонкого эпидермиса. Там, где был толстый, потом формируются участки темной шерсти, содержащей темный пигмент эумеланин, а участки тонкого эпидермиса формируют области светлой окраски с преимущественным содержанием желтого феомеланина.

Анализ экспрессии генов в единичных клетках показал, что кератиноциты базального слоя эпидермиса могут быть разделены по своим профилям экспрессии на две группы. Наиболее сильная разница наблюдалась в экспрессии гена Dkk4. С использованием in situ гибридизации ученые показали, что высокий уровень экспрессии Dkk4 ассоциирован с областями толстого эпидермиса.

Судя по профилю экспрессии генов в Dkk4-положительных и Dkk4-отрицательных клетках, Dkk4 является ингибитором сигнального пути Wnt. По принятой сейчас модели, сигнальный путь Wnt активирует сам себя в ближайших клетках и ингибирует себя в далеко расположенных клетках, способствуя таким образом образованию клеточных паттернов.

Очевидно, мутации в Dkk4 участвуют в формировании узора наряду с Taqpep. Авторы выяснили, что у домашних кошек разных пород существуют несинонимичные варианты гена Dkk4 с заменами p.Ala18Val и p.Cys63Tyr. Скорее всего, такие варианты белка Dkk4 нефункциональны. В первом варианте у белка, вероятнее всего, не происходит отщепления сигнального пептида, а во втором — нарушено формирование дисульфидного мостика. Такие мутации характерны только для пород, у которых не бывает выраженных пятен, например, бурманских короткошерстных, абиссинских и сиамских. У египетских мау, оцикетов и бенгальских кошек, наоборот, не было обнаружено таких аллелей — и эти породы пятнистые. А у длинношерстных и короткошерстных ориенталов возможно как наличие, так и отсутствие этих аллелей.

Ранее был описан локус Ticked, аллельное состояние которого определяет, есть ли на шкуре контрастный узор или она однотонная, как, например, у абиссинских кошек. Локус картирован на хромосоме В1. Авторы отмечают, что Dkk4 находится в участке, который перекрывает интервал сцепления Ticked, и обладает соответствующим паттерном изменчивости. По-видимому, именно Dkk4 отвечает за выбор между ярко выраженным узором, однотонной окраской или очень мелкими пятнами, как у «серваловых» кошек породы саванна.

Таким образом, сигнальный путь Wnt вовлечен в формирование паттерна окраски шерсти у кошек (а возможно, и у других млекопитающих) в процессе эмбрионального развития. Ученые планируют продолжать работу. «Есть еще другие гены, объясняющие, почему, например, у некоторых кошек есть пятна, а у некоторых — полосы», — говорит руководитель работы Грегори Барш.