Олигоэлектролит уничтожает покоящиеся клетки нетуберкулезной микобактерии

Mycobacterium abscessus отличается самой высокой антибиотикорезистентностью среди нетуберкулезных микобактерий. Устойчивость M. abscessus к антибиотикам и антисептикам во многом объясняется исключительно толстой и непроницаемой клеточной оболочкой и рядом адаптаций к неблагоприятным условиям. Авторы нового исследования, опубликованного в Science Translational Medicine, предложили конъюгированный олигоэлектролит (COE) — низкомолекулярное соединение, которое убивает клетки M. abscessus как in vitro, так и in vivo, а также безопасно для мышей и человеческих клеток в культуре.

В состав COE входит гидрофобное ядро с делокализованными электронами и боковые гидрофильные группы с катионным зарядом. В предыдущих работах было показано, что COE обладают выраженной антибактериальной активностью и при этом не проявляют цитотоксичности в отношении клеток эукариот. Кроме того, уже разработан алгоритм создания COE и оценки их антибактериальных свойств.

Авторы ранее также представили метод, основанный на машинном обучении, который конструирует структуры COE с желаемой антимикробной активностью. С помощью этого подхода был получен COE, обозначенный как COE-PNH₂. Кроме того, ученые определили минимальную концентрацию, при которой соединение сохраняет активность в отношении M. abscessus. Отмечается, что благодаря наличию аминогрупп, COE-PNH₂ растворим в воде. Дальнейшая проверка эффективности COE-PNH₂ относительно разнообразных гладких и шероховатых клинических изолятов, часть из которых устойчива к антибиотикам первой линии, дала положительные результаты. Интересно, что COE-PNH₂ уничтожал и другие грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также микобактерии. Кроме того, была показана безопасность вещества на культуре клеток человека, а также на мышах. Эффективность олигоэлектролита также была продемонстрирована на мышах при системном и интраназальном введении — COE-PNH₂ защитил животных от заболевания легких.

В самой низкой ингибирующей концентрации COE-PNH₂ действует на клетки M. abscessus как бактериостатик, однако четырехкратное превышение этой концентрации приводит к полному уничтожению бактерий на третий день, не оставляя персистирующих клеток. В отношении M. abscessus COE-PNH₂ оказался более эффективен, чем антибиотики амикацин, линезолид и кларитромицин. COE-PNH₂ уничтожает даже покоящиеся неделящиеся бактерии, живущие при нехватке питательных веществ и отличающиеся повышенной устойчивостью к антибиотикам. Эффективность COE-PNH₂ была показана и на M. abscessus, находящихся внутри клеток человека, при этом олигоэлектролит не нарушал работу митохондрий клеток, в которые проникал.

Отмечается, что работа с COE-PNH₂ требует замены негативно заряженного агара, с которым COE-PNH₂ будет связываться, на нейтрально заряженную агарозу. Авторы работы показали, что устойчивость к COE-PNH₂ развивается гораздо реже, чем к другим антибиотикам, даже при длительном применении.

Детальный анализ механизма действия COE-PNH₂ показал, что олигоэлектролит повреждает покровы микобактерии, кроме того, в бактериальных клетках накапливается множество внутриклеточных везикул. Кроме того, COE-PNH₂ увеличивает активность антибиотиков первой линии. Эффективность COE-PNH₂ в отношении персистирующих клеток объясняется тем, что он влияет на энергетический метаболизм клеток, вызывая образование внутриклеточных липидных включений.

Новый класс антибиотиков подавляет транспорт липополисахаридов