Опухолевые клетки «отравляют» Т-лимфоциты своими дефектными митохондриями
Ученые из Японии описали ранее неизвестный механизм уклонения раковых клеток от иммунной системы. Они могут передавать свои дефектные митохондрии Т-клеткам, снижая их функциональность и эффективность противоопухолевого ответа. Существование этого феномена подтверждено как в культуре клеток, полученных от пациентов, так и в экспериментах на мышах. Это открытие расширяет перспективы иммунотерапии рака.

Коллектив ученых из Японии открыл новую стратегию уклонения опухолей от иммунитета. Статья опубликована в журнале Nature. Оказалось, что раковые клетки могут передавать дефектные митохондрии иммунным клеткам, что приводит к их дисфункции и ослаблению иммунного ответа. Ранее был описан обратный процесс — захват опухолевыми клетками митохондрий нормальных клеток (например, клетки глиобластомы могут «воровать» митохондрии астроцитов). Обмен происходит через нанотрубки, соединяющие клетки, или же через внеклеточные везикулы.
Микроокружение опухоли представляет собой сложную систему клеток и молекул, включающую иммунные клетки, фибробласты, кровеносные сосуды и сигнальные молекулы, которые взаимодействуют с раковыми клетками и влияют на их рост и выживание. Опухоль-инфильтрирующие клетки — это клетки иммунной системы, такие как Т-лимфоциты и макрофаги, которые проникают в опухоль с целью уничтожения злокачественных клеток. Однако, как показали авторы статьи, опухоль может изменять функцию этих клеток через различные механизмы, в том числе передавая им митохондрии, и это позволяет ей избегать иммунного ответа и продолжать прогрессировать.
Исследователи культивировали опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL) и раковые клетки из опухолей разного типа, удаленных хирургических путем. В четырех из семи линий TIL была обнаружена мутированная митохондриальная ДНК (мтДНК), причем в трех случаях мутации в иммунных и опухолевых клетках совпадали. Для одного образца секвенировали опухолевую ткань, фиксированную формалином и залитую парафином, и подтвердили, что мутация в ней уже присутствовала, а не возникла во время культивирования.
Авторы исследования получили раковые клетки с митохондриями, производящими флуоресцентный белок, чтобы проверить при помощи флуоресцентной микроскопии, будет ли происходить перенос митохондрий in vitro. После 24 часов совместного культивирования клеток флуоресцирующие митохондрии появились в TIL. Эксперименты, в которых флуоресцентную метку несли как митохондрии раковых клеток, так и митохондрии TIL, показали, что вторые через определенное время полностью замещаются первыми. Это происходит потому, что «здоровые» митохондрии более подвержены митофагии, индуцированной активными формами кислорода, чем «опухолевые».
Ученые выяснили, что передаваемая мутация в мтДНК приводит к снижению эффективности клеточного дыхания и переключению на гликолиз, характерному для опухолевых клеток. Иммунные клетки, получившие митохондрии с мутантной ДНК, имели нарушения в системе межклеточной коммуникации и были склонны к апоптозу; их митохондрии демонстрировали аномалии строения.
Эксперименты in vivo подтвердили, что и в организме мыши митохондрии переносятся из опухолевых клетках в TIL. У мышей с мутированными TIL был ослаблен противоопухолевый иммунный ответ по сравнению с контрольной группой с нормальными лимфоцитами. Ингибитор высвобождения внеклеточных везикул GW4869 улучшал функцию Т-клеток, очевидно, за счет подавления передачи митохондрий.
Дополнительно ученые вывели линию мышей, в Т-лимфоцитах которых можно было с помощью Cre-рекомбинации вызвать митохондриальную дисфункцию, сходную с той, что наблюдалась у опухолевых митохондрий. Этим мышам дважды вводили раковые клетки, после первого раза опухоль уничтожали анти-PD-1-моноклональными антителами, «вылечивая мышь». При втором введении тех же клеток Т-лимфоциты нормальных мышей быстро отторгали опухоль, но в выведенной линии такой иммунный ответ наблюдался реже. Это доказывало, что подобное нарушение функции митохондрий снижает приобретенный противоопухолевый иммунитет организма.
Данное исследование намечает путь к терапевтическим подходам, которые могут значительно улучшить результаты иммунотерапии рака. Год назад FDA одобрило клеточную терапию меланомы на основе TIL, и важно понимать, что может повлиять на эффективность подобных подходов. Открытие митохондриального переноса как механизма подавления иммунитета предполагает, что блокирование этого процесса может восстановить функциональность Т-клеток и повысить противоопухолевую активность иммунной системы. Потенциальные методы лечения могут быть сосредоточены на ингибировании путей митохондриального переноса или защите Т-клеток от метаболической дисфункции, вызванной дефектными митохондриями.
Кроме того, это исследование может прояснить, как динамика митохондрий влияет на другие иммунные клетки при различных заболеваниях, и тем самым открыть дополнительные терапевтические возможности.
Источник
Hideki Ikeda, et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumor microenvironment // Nature (2025), published online 22 January 2025. DOI: 10.1038/s41586-024-08439-0