Остеокальцин обеспечивает нормальную миелинизацию в мозге мыши

Китайские ученые показали на мышах, что миелинизация центральной нервной системы зависит от гормона остеокальцина. Действие гормона, возможно, опосредовано транскрипционным фактором Myrf. Кроме того, остеокальцин связывается с рецептором GPR37 на олигодендроцитах и запускает каскад внутриклеточных реакций.

Credit:
juangaertner | 123rf.com

Остеокальцин (OCN) — это гормон костного происхождения, необходимый для развития мозга и когнитивной функции. Однако механизм его действия в центральной нервной системе до сих пор был неясен. Ученые из Шеньчженьского института передовых технологий (Китай) показали на мышах, что остеокальцин обеспечивает нормальную миелинизацию и созревания олигодендроцитов в мозге мыши.

Остеокальцин кодируется двумя генами, Bglap1 и Bglap2. Авторы новой работы с помощью системы CRISPR-Cas9 получили мышей OCN−/− с нокаутом обоих генов. У этих мышей остеокальцин не содержался ни в спинномозговой жидкости, ни в плазме крови. При этом у них наблюдалась усиленная миелинизация в центральной нервной системе: ПЦР в реальном времени и вестерн-блоттинг показали повышенную экспрессию миелиновых белков MBP, PLP1, и MAG в спинном мозге, мозолистом теле и мозжечке.

С помощью электронной микроскопии ученые сравнили толщину миелиновой оболочки у мышей OCN−/− и мышей дикого типа. У нокаутных животных в возрасте 30 дней миелиновый слой оказался заметно толще. Различия сохранялись и во взрослом возрасте — в 2 и 10 месяцев. Однако плотность миелина у мышей, дефицитных по остеокальцину, была меньше обычной.

Чтобы определить, как влияет остеокальцин на миелинизацию во взрослом возрасте, ученые вводили этот гормон в желудочки мозга мышей OCN−/− в течение 10 дней. У мышей замедлялась дифференциация олигодендроцитов — глиальных клеток, создающих миелиновую оболочку в ЦНС, и снижалась экспрессия белков миелина MBP, PLP1 в белом веществе. Блокада остеокальцина с помощью антител у мышей дикокого типа приводила к значительному повышению экспрессии PLP1 и MBP в области мозолистого тела. Таким образом, остеокальцин регулирует миелинизацию и дифференциацию олигодендроцитов.

Для выяснения внутриклеточного механизма, который запускается гормоном в олигодендроцитах, ученые провели глубокое РНК-секвенирование и проанализировали паттерны экспрессии генов всего генома мышей OCN−/− и дикого типа. У нокаутных по остеокальцину мышей была повышена экспрессия 233 генов по сравнению с диким типом. Среди них были гены факторов транскрипции, ответственных за миелинизацию, в частности, фактора Myrf. ПЦР в реальном времени подтвердила: экспрессия Myrf отрицательно коррелирует с присутствием остеокальцина и дозозависимо ингибируется этим гормоном. Авторы считают, что именно Myrf, находясь под влиянием остеокальцина, поддерживает и запускает миелинизацию.

Кроме того, был найден рецептор остеокальцина в олигодендроцитах. С помощью РНК-секвенирования ученые выяснили, что у нокаутных по остеокальцину мышей повышается экспрессия рецептора GPR37. Они показали в экспериментах in vitro, что остеокальцин напрямую взаимодействует с GPR37 и запускает серию внутриклеточных ответов как в гетерологичных системах, так и в клетках олигодендроцитов. Кроме того, у мышей с нокаутом GPR37 наблюдалась повышенная экспрессия миелиновых белков, что говорит об участии данного рецептора в миелинизации.

Результаты исследования могут быть полезны для разработке терапии заболеваний, при которых страдает миелиновая оболочка, таких как рассеянный склероз.

Источник

Zhengjiang Qian, et al. Osteocalcin attenuates oligodendrocyte differentiation and myelination via GPR37 signaling in the mouse brain. // Science Advances, 2021; 7 : eabi5811, 22 October 2021; DOI: 10.1126/sciadv.abi5811

Добавить в избранное

Вам будет интересно