Отдельные штаммы определяют ответ на иммунотерапию у пациентов с редкими раками

Комбинацию ингибиторов контрольных точек иммунитета, таргетирующих PD-1 и CTLA-4, в настоящее время применяют для лечения различных раков, включая меланому, немелколеточный рак легкого и мезотелиому. Однако только лишь 20–60% пациентов отвечают на терапию, при этом для комбинированной терапии характерны серьезные побочные эффекты. Необходимо выявить биомаркеры, которые помогут предсказать ответ на терапию и (или) токсичность. В качестве биомаркеров применяют, например, мутационную нагрузку опухоли, но для этого необходимо изучить доступную опухолевую ткань. Многообещающий биомаркер — состав микробиоты кишечника, однако для него характерна низкая воспроизводимость. Исследователи из Великобритании, Австралии и Нидерландов предположили, что проблема в том, что предыдущие исследования изучали микробиом на уровне вида, а не штамма, в то время как фенотипы штаммов внутри вида различаются значительно.

В новой работе авторы секвенировали метагеном пациентов методом дробовики до начала терапии. Всего 106 пациентов с редкими раками получали ипилимумаб (анти-CTLA-4) и ниволумаб (анти-PD-1) в рамках клинического испытания CA209-538. Авторы выявили сигнатуры ответа на терапию на уровне штаммов, воспроизводимые между различными типами рака.

Клиническое испытание проходило в Австралии. У всех пациентов подтвердили наличие солидных опухолей на поздних стадиях, включая рак верхних отделов желудочно-кишечного тракта и желчных путей, нейроэндокринные неоплазмы и редкие гинекологические опухоли. Большая часть участников ранее уже получала терапию. Им давали до четырех доз ипилимумаба и ниволумаба (индукция), а затем — только ниволумаб до двух лет либо до прогрессирования или недопустимой токсичности.

В рамках работы авторы выявили 1397 штаммов, относящихся к 904 известным видам, и еще 34 «новых» штамма, которые были идентифицированы только до рода. Они сравнили пациентов с объективным ответом (полным или частичным) и с прогрессированием заболевания. Пациентов со стабильным заболеванием исключили из анализа. Авторы использовали машинное обучение. Они учли 15 потенциально релевантных клинических и микробных факторов.

Клинические факторы в одиночку плохо предсказывали ответ. Намного лучше справлялись микробные факторы, определенные на уровне штаммов. Дополнительное использование клинических факторов не улучшало результат.

Далее авторы определили штаммы, наиболее важные для предсказания ответа. Они выделили 22 штамма, которые не были ни редкими (<5%), ни коровыми (>50%). Из них 20 были грамположительными, 18 принадлежали к Firmicutes. Самые «полезные» бактерии (ассоциированные с ответом) принадлежали к одной кладе семейства Ruminococcaceae, из них четыре штамма — к роду Faecalibacterium.

Еще 15 штаммов были отрицательно связаны с ответом на терапию. Большинство также принадлежало к Firmicutes и семействам Lachnospiraceae, Oscillospiraceae и Ruminococcaceae. Восемь не были ранее культивированы и не имели названия. Четыре штамма принадлежали к видам Bifidobacterium dentium, A. muciniphila B и Spyradocola merdavium. B. dentium уже ранее был ассоциирован с заболеваниями зубов. В то же время близкий вид B. longum защищает от воспалительных заболеваний кишечника и ранее был связан с ответом на анти-PD-1 препараты.

Выявленные 22 штамма не обладали факторами вирулентности. «Полезные» штаммы семейства Ruminococacceae производили бутират, а «вредные» — нет.

Также авторы проанализировали ранее опубликованные данные из семи исследований (11 городов и пяти стран). Они показали, что выявленную сигнатуру можно применить к различным ракам, таким как меланома, и в разных странах, чтобы выявить пациентов, ответивших на терапию. Но модель не работала на пациентах, получавших только анти-PD-1 терапию. Видимо, связь между микробиотой и ответом зависит от вида терапии (но не от вида рака).

Выявленные закономерности могут помочь большему числу людей получать эффективную иммунотерапию. Авторы подчеркивают необходимость в проведении исследований на уровне штаммов, а не видов. Они также предполагают, что можно повлиять на эффективность терапии, изменяя состав микробиома пациента.

Микробиом улучшает эффективность иммунотерапии, нарушая взаимодействие PD-L2 и RGMb