Открыт новый класс быстродействующих антидепрессантов?

Большое депрессивное расстройство — одно из самых распространенных психических нарушений, от него страдают сотни миллионов людей. При этом состоянии назначают антидепрессанты, но у них есть существенные недостатки — синдром отмены, отсроченное начало действия, повышенный риск суицида или шизофрении. Новое решение предложили ученые из Нанкинского медицинского университета (Китай). Результаты их работы опубликованы в Science.

Большинство современных антидепрессантов нацелено на транспортёр серотонина SERT (он же 5-HTT) — мембранный белок, который осуществляет обратный захват нейромедиатора серотонина, то есть переправляет его из синаптической щели обратно в пресинаптический нейрон. К селективным ингибиторам обратного захвата серотонина относятся флуоксетин, кломипрамин и другие популярные препараты. Авторы новой работы обнаружили другой перспективный способ воздействия на SERT. В экспериментах на мышах они установили, что депрессию тормозит диссоциация транспортёра серотонина от NO-синтазы в нейронах дорзального ядра шва. Они разработали малую молекулу, которая действует на эту мишень и может дать начало новому классу быстродействующих антидепрессантов.

Структуры мозгового ствола, которые называются ядрами шва, — одни из основных источников серотонина в головном мозгу, как у человека, так и у мыши. Авторы сосредоточились на процессах в дорзальном ядре шва. Активация рецепторов серотонина в этой структуре оказывает противоположный эффект по сравнению с корой или гиппокампом — не возбуждает, а подавляет сигналы серотонергических нейронов и снижает высвобождение серотонина в других структурах мозга, вызывая нехватку этого нейромедиатора. При депрессии серотониновые рецепторы в дорзальном ядре шва гиперактивны.

В этом заключается одна из проблем лечения депрессии — ингибиторы обратного захвата серотонина активируют в том числе и серотониновые рецепторы ядер шва; это нарушает баланс серотонинового обмена, и ответ развивается лишь через несколько недель, когда рецепторы в дорзальном ядре теряют чувствительность.

Но блокаторы взаимодействия SERT и нейрональной синтазы (nNOS) могут обеспечить быстрый антидепрессивный эффект. Образование комплекса nNOS-SERT в нейронах дорзального ядра шва препятствует транслокации транспортёра SERT на мембрану, что приводит к накоплению внеклеточного серотонина. Авторы исследования разработали небольшую молекулу SNIB ZZL-7, которая мешает взаимодействию SERT c nNOS, и убедились в ее антидепрессивном действии.

Чтобы изучить роль комплекса SERT-nNOS в развитии депрессии, ученые подвергали мышей хроническому неконтролируемому стрессу в течение четырех недель. Подопытные животные демонстрировали депрессивное поведение, и у них повысилось содержание комплекса SERT-nNOS в нейронах дорзального ядра шва. У мышей с нокаутом гена нейрональной NO-синтазы nNos, наоборот, при хроническом стрессе в поведенческих тестах наблюдалось антидепрессивное поведение, а также росло количество SERT, встроенного в мембрану нейронов.

Кроме того, ученые обнаружили в полученной ими ранее группе соединений на основе коротких пептидов под названием Sakura некоторые молекулы, способные взаимодействовать с NO-синтазой и облегчало ассоциацию nNOS и SERT. У животных, которым делали микроинъекции этих веществ в дорсальное ядро шва, наблюдалось депрессивное поведение, рос уровень комплекса SERT-nNOS и снижалось количество транспортёра SERT на мембране. Такие же эффекты наблюдались у животных с рекомбинантной NO-синтазой, не способной синтезировать NO, но образующей более крепкие комплексы с транспортёром. Исследователи предположили, что эмоциональный стресс может способствовать ассоциации SERT-nNOS, тем самым ведя к депрессии.

Методами оптогенетики было установлено, что разрушение комплекса SERT-nNOS и транслокация SERT на мембрану повышает активность нейронов и способствует высвобождению серотонина в медиальной префронтальной коре, а значит, и развитию быстрого антидепрессивного эффекта.

Наконец, изучив химические механизмы связывания SERT и nNOS, ученые синтезировали низкомолекулярное соединение ZZL-7, которое уменьшало проявления депрессии у подопытных животных уже через два часа после внутривенного введения, Дополнительные тесты показали, что соединение не влияло на память, когнитивные способности или агрессию, а также не вызывало аномальной активности мозга.

Список исследователей, изучающих быстродействующие антидепрессанты, растет, отмечает Fierce Biotech. В августе антагонист рецептора NMDA компании Axsome Therapeutics Auvelity получил одобрение FDA для использования при большом депрессивном расстройстве. Депрессивные симптомы становились легче за одну неделю, на второй неделе достигалась полная ремиссия. Назальный спрей Spravato от Johnson & Johnson, он же эскетамин — производное кетамина — был одобрен FDA в 2019 году для быстрого лечения эпизодов тяжелой депрессии или суицидальных мыслей.

Большое депрессивное расстройство ускоряет клеточное старение на годы