Ответ на аллогенный перенос NK-клеток при устойчивой к лечению лимфоме составил 92,9%

Развитие анти-CD30 и анти-PD-1 терапий значительно повысило эффективность лечения лимфомы Ходжкина. Но ряд пациентов не отвечает в том числе на новые методы лечения. Перспективным направлением в таких сложных случаях считается трансплантация аллогенных естественных киллеров (NK-клеток) — подавление раком собственных иммунных клеток пациента не позволяет проводит аутологичный перенос. Группа ученых из США и Германии ранее уже разработала метод культивирования NK-клеток из пуповинной крови и модификации их для экспрессии желаемых рецепторов, а также показала безопасность их пересадки. В новом клиническом исследовании фазы 1 авторы продемонстрировали эффективность аллогенного трансфера NK-клеток при лечении лимфомы.

В исследовании приняли участие 42 пациента, из них 37 с лимфомой Ходжкина и пять с неходжкинской лимфомой. Все пациенты были устойчивы к анти-CD30 и анти-PD-1 терапии (за исключением трех, не получавших анти-PD-1 препаратов) и перенесли от 1 до 14 линий терапии до начала исследования (медиана — семь линий).

Перед трансфером культуры клеток активировали интерлейкинами 12, 15 и 18, повысили их количество с помощью фидерных клеток, а также инкубировали с AFM13 — антителом, специфичным к экспрессируемым раковыми клетками протеинам CD30 и CD16A. Сопоставление донорских клеток по комплексу человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) не проводилось. Первые 19 пациентов получили два цикла терапии с повышающейся дозировкой от 10⁶ до 10⁸ клеток на килограмм. Так как лимитирующих дозировку побочных эффектов не наблюдалось, в дальнейшем пациенты получали до четырех циклов терапии с максимальной дозировкой, а также дополнительные инъекции AFM13.

У пациентов не наблюдалось синдрома высвобождения цитокинов, нейротоксичности, ассоциированной с иммунными клетками, а также синдрома трансплантат против хозяина. Все перенесенные побочные эффекты были связаны с предшествующей трансферу химиотерапией. Выработки антител против несовпадающих HLA-антигенов у пациентов не наблюдалось.

Ответ на терапию оценивали на 28-й день цикла, а затем — каждые три месяца. Любой ответ наблюдался у 92,9% пациентов, полный ответ — у 66,7%. Пять пациентов, прошедших ранее от трех до девяти линий терапии, все еще демонстрировали полный ответ вплоть до 20 месяцев после завершения терапии. Двухлетняя бессобытийная выживаемость составила 26,2%; общая выживаемость — 76,2% (медиана для бессобытийной выживаемости — 8,8 месяцев; для общей выживаемости не достигнута).

Уровень NK-клеток донора в крови достигал пика через день после инфузии и определялся в течение трех недель. Анализ распределения донорских клеток по организму показал, что они успешно достигают лимфатических узлов. После трансфера клетки имели активированный фенотип (при этом активировались как донорские клетки, так и собственные клетки пациента), характеризующийся маркерами пролиферации, цитотоксичности и активации, а также рецепторами, связанными с миграцией клеток. К 14–28 дням экспрессия маркеров активации и пролиферации снижается, а цитотоксичности — сохраняется. Авторы показали, что дополнительно вводимые AFM13 связываются как с донорскими NK-клетками, так и с клетками пациента.

Таким образом, исследование показало высокий потенциал аллогенного трансфера NK-клеток для терапии устойчивой к лечению лимфомы.

Противоопухолевую активность CAR NK-клеток усиливает добавление к рецептору домена CD28