Ответ на общую анестезию зависит от микроглии

Общая анестезия широко применяется в клинической практике, при этом механизм ее действия не до конца понятен. Известно, что различные анестетики активируют или подавляют специфичные рецепторы в нейронах, модулируя их активность. Также известно, что микроглия регулирует активность нейронов через множество механизмов. Остается неясным, играет ли микроглия какую-либо роль в ответе на анестезию. Этому вопросу посвящена статься в eLife от китайских исследователей.

Выживаемость микроглии зависит от сигналинга рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Подавление CSF1R фармакологическими методами элиминирует микроглию. Ранее было показано, что снижение количества микроглии не приводит к нейровоспалению или изменению поведения (хотя были получены и противоречащие этому данные). Однако авторы показали, что после уничтожения микроглии с помощью ингибитора CSF1R (PLX5622) мыши хуже отвечали на анестезию. Они предположили, что микроглия модулирует активность нейронной сети при анестезии.

Для оценки эффективности анестезии авторы использовали потерю и восстановления рефлекса переворачивания у мышей, а также данные электроэнцефалографии (ЭЭГ) и электромиографии (ЭМГ). Использовали три агониста рецептора GAGA_A (пентобарбитал, пропофол и хлоральгидрат), а также антагонист рецептора NMDA (кетамин) в качестве анестетиков.

То, что элиминация микроглии с помощью PLX5622 приводит к повышению сопротивляемости анестезии, было обнаружено случайно. Авторы проверили это наблюдение, давая мышам PLX5622 в течение 14 дней, после чего вводили им пентобарбитал. Мышам требовалось больше времени, чтобы потерять рефлекс переворачивания, и меньше времени до его восстановления. Тот же эффект был показан при применении пропофола, хлоральгидрата и кетамина. Наблюдение подтвердили с помощью ЭЭГ и ЭМГ. Эффект не был связан с привыканием к анестезии или с уничтожением периферических макрофагов (еще один эффект PLX5622).

После этого опыта мышей 21 день держали на контрольной диете, чтобы позволить популяции микроглии восстановиться. Мыши с восстановленной микроглией реагировали на анестезию так же, как и контрольные. Таким образом, авторы пришли к выводу, что микроглия необходима, чтобы инициировать и поддерживать ответ на общую анестезию.

Ранее было показано, что микроглия регулирует активность нейронов через катаболизм АТФ и аденозиновый рецептор нейронов A₁R. Также известно, что снижение количества микроглии повышает активность нейронов в полосатом теле. Разные отделы мозга по-разному регулируют действие анестезии. Авторы подтвердили, что микроглия регулирует активность нейронов специфичным для отдела мозга способом. Это может быть связано с гетерогенностью микроглии, различными типами нейронов и (или) нейронных цепей в разных отделах мозга.

Исследователи показали, что эффект микроглии на действие анестезии не зависит от изменений в плотности дендритных шипиков. Они также выявили роль P2Y12-сигналинга.

В 2020 году та же исследовательская группа разработала способ замены микроглии через трансплантацию костного мозга. При замене микроглия становится P2Y12^–. Авторы подтвердили, что мыши после замены микроглии сопротивляются действию анестезии. С помощью трансгенных мышей они также продемонстрировали роль внутриклеточных ионов кальция в связи микроглии и реакции на анестезию.

Таким образом, роль микроглии не ограничивается иммунным ответом. В данном случае микроглия опосредует и стабилизирует ответ на анестезию. Истощение микроглии по-разному влияет на активность нейронов в различных областях мозга. Авторы планируют продолжать исследование механизмов общей анестезии и роли микроглии в функционировании центральной нервной системы.

Ученые превратили микроглию в нейроны, чтобы восстановить мозг мышей после инсульта