Парацетамол напрямую влияет на эндоканнабиноидную систему

Парацетамол (ацетаминофен) был синтезирован еще в 1877 году, а как безрецептурное средство стал использоваться с 1950-х годов. Несмотря на его повсеместное применение, точный механизм действия долгое время оставался неясным. Исследователи предполагали, что парацетамол, подобно нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВС), действует через ингибирование фермента циклооксигеназы 2, участвующего в синтезе простагландинов. Однако такие эффекты проявлялись лишь при применении препарата в концентрациях, значительно превышающих терапевтические.

Ученые также выдвигали другие гипотезы о механизмах действия парацетамола. Среди них — участие в серотониновой регуляции, влияние на температурочувствительные каналы, а также взаимодействие с эндоканнабиноидной системой. Особый интерес вызывал метаболит парацетамола под названием AM404. Ранее считалось, что он может усиливать обезболивающий эффект за счет повышения уровня анандамида — одного из естественных каннабиноидов. Предполагалось, что AM404 блокирует разрушение анандамида или препятствует его захвату клетками. Однако последующие исследования показали, что концентрации AM404 в мозге после приема парацетамола слишком низки, чтобы вызывать заметный эффект. Это подтолкнуло авторов статьи, опубликованной в Cell Reports Medicine, к поиску других, более убедительных объяснений действия препарата.

Эндоканнабиноидная система состоит из рецепторов CB1 и CB2, липидных сигнальных молекул (в частности, анандамида и 2-AG), а также ферментов, которые метаболизируют эти вещества. В норме эндоканабиноиды участвуют в модуляции болевой чувствительности, настроения, аппетита, памяти и воспалительных реакций. CB1-рецепторы расположены на пресинаптических окончаниях нейронов. Эндоканнабиноид 2-AG (2-арахидоноилглицерин) синтезируется на постсинаптических окончаниях и активирует CB1. Однако в некоторых случаях активация CB1 снижает боль, а в других — наоборот, может усиливать ее.

Чтобы проверить, влияет ли парацетамол на эндоканнабиноидную систему, исследователи провели серию экспериментов in vitro и in vivo. Они использовали культуру аутаптических нейронов — изолированных клеток, формирующих синапсы сами с собой. Такая система позволяет изучать передачу сигналов в рамках одного нейрона, включая синтез нейромедиаторов и обратную связь через CB1-рецепторы.

На этой модели было показано, что парацетамол подавляет деполяризационно-индуцированное торможение возбуждения. Эффект проявлялся при терапевтических концентрациях парацетамола, был дозозависимым и специфическим, другие механизмы торможения (например, ГАМК-зависимые) оставались неизменными. Ответ на добавление экзогенного 2-AG не зависел от присутствия парацетамола, так что препарат, вероятно, подавляет синтез 2-AG, а не действует на рецепторы.

Далее исследователи использовали клеточную линию HEK293, экспрессирующую фермент DAGLα, отвечающий за синтез 2-AG. Парацетамол снижал уровень 2-AG более чем на 60%, подобно действию известного ингибитора DAGLα — DO34. При этом активность второй изоформы фермента, DAGLβ, оставалась неизменной. Полученные результаты позволяют предположить, что парацетамол ингибирует DAGLα, снижает синтез 2-AG, что может ослаблять CB1-зависимую передачу сигнала (по крайней мере, в отдельных типах нейронов).

В поведенческих экспериментах на мышах исследователи использовали тест с горячей пластиной. Парацетамол вызывал анальгезию у обычных мышей, но не действовал на животных с нокаутом CB1-рецепторов. То же самое наблюдалось и при введении ингибитора DAGLα.

Таким образом, авторы предложили новую модель действия парацетамола: он ингибирует DAGLα, что снижает синтез 2-AG и, соответственно, подавляет активность CB1 в нейронных цепях, которые участвуют в восприятии боли. Это открытие не только объясняет один из путей действия парацетамола, но и делает DAGLα перспективной мишенью для разработки новых анальгетиков без типичных побочных эффектов НПВС или опиоидов.

Некоторые исследователи восприняли это открытие скептически, так как считалось, что только активация CB1 подавляет боль.

Как один и тот же участок мозга отличает боль от зуда