Как один и тот же участок мозга отличает боль от зуда

Боль и зуд — два неприятных ощущения, которые вызывают разные реакции: боль, как правило, заставляет отдернуть конечность или отодвинуться самому, а зуд — почесаться. Согласно имеющимся в литературе данным, у них есть общие нейронные пути, передающие их от спинного мозга к таламусу и стволу мозга, а затем к передней поясной коре. До сих пор было неизвестно, как мозгу удается различать эти ощущения и обрабатывать их по отдельности. Ответить на этот вопрос попытались авторы статьи в Nature Communications.

Сначала исследователи подтвердили, что передняя поясная кора участвует в обработке зуда — до этого прямых доказательств ее роли было довольно мало, в то время как необходимость этого участка мозга для обработки болевых ощущений уже продемонстрирована. Чтобы ингибировать нейроны передней поясной коры, авторы вводили в нее смесь CNQX — конкурентного антагониста AMPA и каинатных рецепторов — и тетродотоксина — блокатора натриевых каналов. Двусторонняя микроинъекция уменьшала реакцию мышей на гистамин и формалин — их вводили, чтобы спровоцировать зуд или болевые ощущения, соответственно.

Затем ученые пометили нейроны передней поясной коры, которые активировались в ответ на боль или зуд. Опыты проводили на мышах, в нейронах которых может экспрессироваться гистон H2B, слитый с зеленым флуоресцентным белком (GFP). Конструкт находился под контролем промотора c-fos — он регулирует экспрессию генов немедленного и раннего ответа. Также нейроны экспрессировали тетрациклиновый трансактиватор, за счет которого экспрессию H2B-GFP можно было подавить с помощью доксициклина.

Мышам вводили гистамин, а через шесть часов или трое суток проводили повторную инъекцию гистамина или заменяли его формалином. У мышей, получавших разные стимулы (сначала гистамин, затем формалин) доля нейронов, активировавшихся в ответ на оба раздражителя была значимо выше случайной, если промежуток между инъекциями составлял 6 часов. Напротив, при интервале в три дня доля таких нейронов была неотличима от случайной. Иными словами, в передней поясной коре обнаружилась популяция нейронов, активируемых как болью, так и зудом, которые следуют друг за другом в коротком временном промежутке. Если же стимулы были одинаковыми (две инъекции гистамина), уровень активации не зависел от интервала между ними.

Более детальное исследование авторы проводили с помощью минископа — миниатюрного флуоресцентного микроскопа, закрепленного на голове мыши. В аналогичном эксперименте (два стимула с интервалом между ними в шесть часов или три дня) они выявили три группы нейронов. Часть активировалась только до стимула, еще часть — до и после, оставшаяся популяция реагировала только на стимул. Ученые сосредоточились на ней, так как предположили, что первые две группы не активируются специфично.

Выяснилось, что популяции нейронов передней поясной коры, специфично реагирующие на зуд или боль, значимо отличаются друг от друга частотой активации. Это подтвердили машинным обучением — классификатор достоверно предсказывал, какому стимулу соответствует тот или иной паттерн активации.

Передняя поясная кора получает сигналы из нескольких областей мозга. Специфичные для боли или зуда нейроны — не исключение. Ученые выяснили, что они получают пресинаптические входы от нейронов медиодорсального таламуса, соответствующие модальности (типу) сигнала.

Однако разделены ли такие такие нейроны еще и функционально? Авторы статьи проверили это методами хемогенетики. Они вводили мышам аденоассоциированный вирусный вектор, который кодировал ингибиторный рецептор hM4Di (этот рецептор активируется исключительно синтетическими лигандами). Выяснилось, что ингибирование нейронов, специфичных для боли, никак не влияло на ощущение зуда у мышей, и наоборот, снижение активности «нейронов зуда» облегчало его, не изменяя чувствительность к боли.

Наконец, исследователи выяснили, что прямая активация таких нейронов не влияет непосредственно на ощущение боли или зуда, а скорее усиливает у мышей реакцию замирания, то есть вызывает состояние тревоги или страха. Такая реакция не зависела от того, какому именно из неприятных стимулов — боли или зуду — соответствовали нейроны.

Таким образом, исследование демонстрирует, что сигналы боли и зуда селективно обрабатываются отдельными популяциями нейронов в передней поясной коре, но в то же время существуют нейроны, реагирующие на оба этих стимула. Ученые намерены продолжать работу в данном направлении: «Меня особенно интересует, как эти нейронные цепи, селективные по боли и зуду, изменяются при патологических состояниях. В дальнейшем мы планируем расширить наше исследование, чтобы изучить взаимодействие между этими цепями», — комментирует первый автор работы доцент Ко Хён Гон.

Чесание способствует воспалению кожи, но при этом помогает защититься от патогенов