Паразитический червь ингибирует ноцицепторы хозяина, чтобы избежать иммунного ответа

Кожа служит первым барьером против инфекций. Для этой функции наряду с иммунными клетками важны играют сенсорные нейроны — они способны распознавать патогены и запускать воспаление. В основном регуляторами кожного иммунитета выступают ноцицепторы, экспрессирующие рецепторный канал TRPV1, — известна их роль при бактериальных и грибковых инфекциях. Но при заражении паразитическим червем Schistosoma mansoni начальная стадия в коже почти не сопровождается болью или выраженным воспалением — совсем не так, как при заражении бактериями. Исходя из иммунной роли TRPV1⁺-ноцицепторов, исследователи из США выдвинули гипотезу, что S. mansoni подавляет их активность для предотвращения защитного воспалительного ответа.

Для изучения механизма авторы использовали мышиные модели заражения шистосомой, сочетая их с оптогенетической активацией TRPV1⁺-нейронов и их химической денервацией с помощью резинифератоксина.

Кожу задней лапы мыши заражали S. mansoni. Температурный тест на болевую чувствительность показал, что уже через сутки после инфицирования у животных снижалась реакция на стимул, причем только в пораженной лапе.

В культурах нейронов спинальных ганглиев, выделенных из зараженных участков, отмечалось резкое уменьшение кальциевого ответа на капсаицин — лиганд TRPV1. Он индуцировал кальциевый всплеск всего в 26% нейронов (против 68% в контроле). Также снижалась секреция CGRP и вещества P, хотя уровень экспрессии TRPV1 в клетках не менялся. In vitro обработка нейронов экстрактом церкарий (свободноплавающих личинок) шистосомы вызывала такой же эффект — это указывает на воздействие растворимых молекул, выделяемых паразитом.

Мыши, подвергшиеся оптогенетической стимуляции TRPV1⁺-нейронов перед контактом с паразитом, заражались в намного меньшей степени. Активация этих ноцицепторов вызывала мощный локальный иммунный ответ и приводила к тому, что в кожу проникало значительно меньше церкарий; также меньше личинок достигало легких. В коже увеличивалось число γδ-T-клеток  и CD4⁺ T-хелперов, экспрессирующих IL-17 и IL-13, а также активировалась пролиферация (ее оценили по экспрессии маркера Ki-67). Одновременно с этим усиливалась инфильтрация моноцитов и нейтрофилов с высокой экспрессией iNOS — индуцибельной синтазы оксида азота для непосредственного уничтожения личинок шистосом. Химическая денервация TRPV1⁺ нейронов приводила к ослаблению этих иммунных реакций и увеличению паразитарной нагрузки в легких.

Таким образом, Schistosoma mansoni способна локально подавлять TRPV1⁺ ноцицепторы, что снижает болевую чувствительность и препятствует запуску IL-17-опосредованного воспаления. В норме активация этих нейронов стимулирует γδ T-клетки, нейтрофилы и моноциты, ограничивая проникновение и распространение паразита.

Авторы предполагают, что обнаруженным эффектом можно воспользоваться для лечения хронических болей и воспалительных заболеваний — он может лечь в основу разработки ненаркотических анальгетиков. Однако детали механизма, с помощью которого шистосома ингибирует TRPV1⁺-нейроны, они пока не установили. Одна из гипотез состоит в том, что сериновые протеазы и белки Sm16 и SmCB1, активно секретируемые S. mansoni, могут блокировать сигналинг толл-подобных рецепторов TLR4 и TLR3. Эти рецепторы экспрессируются TRPV1+ ноцицепторами, их активация способствует высвобождению нейропептидов и потенцирует болевой сигнал. Альтернативный механизм может быть связан с воздействием на TLR7 и TRPA1.

Гасдермин С усиливает иммунную реакцию на заражение гельминтами